Penile Intraepithelial Neoplasia: Successful Treatment with Topical 5% Imiquimod Cream

Open access

Abstract

The authors present a case of a 36-year-old man with a penile intraepithelial neoplasia who was evaluated at the Outpatient Clinic of the Department of Dermatovenereology Diseases of the Clinical Center of Vojvodina in December of 2010. The patient was referred to this facility by an urologist and had histopathological reports of 4 biopsy specimens taken from different plaques on the glans penis. Biopsy samples were collected from lesions which were clinically diagnosed as leukoplakia. Histopathological findings of all biopsy specimens showed: “dysplasio epithelii planocellularis gradus levioris et partim gradus mediocris diffusa”. Given the histopathological diagnosis, the patient was referred to a dermatologist for conservative therapy of these lesions, avoiding radical surgery. On admission, the patient presented with slightly indurated erythematous plaques with some desquamation at the surface, and a tendency for diffuse involvement of the entire glans penis. Topical 5% imiquimod cream was administered on the lesions once a day and was washed off after 8 hours during 10 weeks. Check-ups were scheduled for every other week in order to assess the course and progress of topical treatment. No significant side effects were recorded, except for acute local inflammation accompanied by mild exudation and itching. After 10 weeks of treatment, complete regression of lesions was achieved, and in the following period of 18 months (until present) no recurrence was observed.

Sažetak

Uvod: Pojam epitelne displazije označava prisustvo epitelnih ćelija poremećene polarnosti i sazrevanja, sa atipijom nukleusa, povećanom mitotskom aktivnošću i poremećenim jedarno-citoplazmatskim odnosom. Danas se za navedene promene u predelu glansa i prepucijuma penisa ravnopravno upotrebljavaju pojmovi epitelne displazije penisa i intraepitelne neoplazije penisa (PIN − engl. penile intraepithelialneoplasia). PIN obuhvata kliničke entitete ranije smatrane prekancerozama. Svi stepeni epitelne displazije odnosno PIN, predstavljaju histološke predstadijume carcinoma in situ i vremenom mogu da dovode do pojave karcinoma skvamoznih (spinoznih) ćelija - SCC (eng. squamous cell carcinoma) penisa. PIN odnosno epitelna displazija penisa I, II i III stepena graduisana je prema stepenu debljine zahvatanja epitela atipičnim bazaloidnim ćelijama. U literaturi se navodi značajna uloga humanih papiloma virusa (HPV) u etiopatogenezi PIN.

Prikaz slučaja: Autori prikazuju muškarca starog 36 godina s epitelnom displazijom na glansu penisa, koji je u decembru 2010. godine pregledan u dermatovenerološkoj službi specijalističke Poliklinike Kliničkog centra Vojvodine. Pacijenta je na pregled uputio regionalni urolog sa histopatološkom analizom biopsije koja je uzeta sa 4 različita mesta sa plakoznih promena na glansu penisa. U 15. godini života je operisan od fimoze (cirkumcizija). Nije imao malignih bolesti niti drugih sistemskih bolesti.

U momentu pregleda, klinički nalaz na glansu je odgovarao neznatno induriranim eritematoznim plakovima sa lakom deskvamacijom na površini, cirkumferentnog rasporeda sa tendencijom difuznog zahvatanja celog glansa penisa.

Histopatološki nalaz: sa sva 4 mesta bioptirane sluznice glansa histopatološki nalaz odgovara sluznici sa pločasto slojevitim epitelom u kome se uočava: blaga parakeratoza, blago do srednje narušena slojevitost ćelija; poremećeno sazrevanje pojedinih ćelija; uvećanje pojedinih jedara koja su krupnija i sa vidljivim jedarcima; prisustvo perinuklearnog svetlog haloa (diskretna koilocitoza) na pojedinim ćelijama; bazalna membrana očuvane i podjednake debljine; neravnomerno raspoređeni infiltrat limfocita i plazma ćelija u blago edematoznoj lamini propriji, oko blago dilatiranih krvnih sudova; odsustvo diskeratoze. Na osnovu navedene analize zaključeno je da se radi o: dysplasio epithelii planocellularis gradus levioris (I) etpartim gradus mediocris (II) mucosae.

Lečenje: Imiquimod 5% krem nanošen je jedanput dnevno u tankom sloju i ostajao je 8 sati (potom pranje vodom i sapunom do novog nanošenja) svaki dan tokom 5 dana u nedelji, potom 2 dana pauze, u toku ukupno 10 nedelja. Na svake 2 nedelje tokom ovog tretmana činjeni su kontrolni pregledi kod dermatologa. Na kontrolnim pregledima utvrđeno je postojanje lokalne inflamacije sa lakom eksudacijom i supuracijom, eritem, blag svrab, pečenje i deskvamacija. Najjača inflamacija, eksudacija i supuracija sa izraženom deskvamacijom bila je tokom treće i četvrte nedelje lečenja. Posle 10 nedelja lokalnog tretmana ovim kremom, uvedena je lokalna primena masti sa fusidinskom kiselinom i gentamicinom u toku naredne 4 nedelje lokalnog tretmana, bez drugih peroralnih i lokalnih lekova. Nakon 14 nedelja od započinjanja lečenja, došlo je do kompletne sanacije promena. Tokom sledećih 18 meseci praćenja, nije bilo recidiva.

Diskusija: PIN odnosno epitelna displazija penisa I, II i III stepena graduisana je prema stepenu zahvatanja debljine epitela atipičnim bazaloidnim ćelijama. Ove ćelije variraju po svom obliku i veličini, imaju hiperhromatska pleomorfna jedra, sa gubitkom polarnosti. Pri tome, epitelnu neoplaziju stepena I (PIN I) karakteriše zahvatanje atipičnim ćelijama do jedne trećine debljine epitela, stepen II ide do dve trećine debljine epitela, a stepen III karakteriše zahvatanje atipičnim ćelijama više od dve trećine debljine epitela. Navedenu klasifikaciju prihvatila je i preporučuje je Svetska zdravstvena organizacija (engl. WHO Worldhealth organization). Svi stepeni epitelne displazije odnosno PIN, predstavljaju histološke predstadijume carcinoma in situ i obuhvataju kliničke entitete ranije smatrane prekancerozama: erythroplasia Queyrat (engl. erythroplasia of Queyrat EQ), Bowenova bolest penisa (engl. Bowen’s disease of the penis BDP), bovenoidna papuloza (engl. bowenoid papulosis - BP); Pagetova bolest, koja predstavlja intraepitelnu formu adenokarcinoma primarno nastalog u epitelu.

Iako je etiologija PIN nedovoljno razjašnjena, u literaturi se navodi značajna etiopatogenetska uloga humanih papiloma virusa (HPV). Oko 30 različitih tipova HPV virusa može biti prisutno u lezijama PIN sa podelom na one sa niskim onkogenim potencijalom (tipovi 6 i 11) i visokim onkogenim rizikom (tipovi 16 i 18). U svetskoj literaturi se od 2007. godine ukazuje na značaj mikroskopskog izgleda ćelija inficiranih virusom u spinoznom sloju epitela mukoze penisa, posebno kod muškaraca mlađih od 40 godina: koilocitoza, diskeratoza i akantoliza. Ovaj histološki nalaz može indikovati prisustvo PIN I−III stepena i omogućiti blagovremeni terapijski pristup.

U savremenoj literaturi se 5% imivimod krem navodi kao jedan od metoda lečenja PIN i ističe da je bitna dužina perioda praćenja bolesnika radi rane detekcije pojave recidiva. U našem slučaju period praćenja je za sada 18 meseci. U literaturi se navode i druge metode lečenja PIN: 5-fluorouracil krem, krioterapija, kiretaža i kauterizacija, CO2-laser, fotodinamička terapija, radioterapija (koju treba izbegavati), interferon alfa, ekscizija i Mohsova mikrografska hirurgija (naročito u lečenju recidiva). Posebnu pažnju u smislu redovnih kontrolnih pregleda treba pružiti seksualnim partnerima osoba HIVinficiranih sa PIN, sa ciljem ranog otkrivanja i lečenja cervikalnog, vulvarnog i analnog karcinoma [25].

Zaključak: U radu je prikazan slučaj intraepitelne neoplazije penisa koji je uspešno lečen sa 5% imikvimod kremom tokom 10 nedelja, sa periodom praćenja od 18 meseci. U tom periodu nije bilo recidiva. Iako se metoda lokalne primene 5% imikvimod krema pokazala uspešnom u lečenju intraepitelne neoplazije penisa prvenstveno stepena I i II, za procenu krajnjeg terapijskog efekta potreban je duži period praćenja radi otkrivanja eventualne pojave recidivantnih promena.

References
  • 1. Aynaud O, Ionesco M, Barrasso R. Penile intraepithelial neoplasia: specific clinical features correlate with histologic and virologic findings. Cancer 1994;74(6):1762-7.

  • 2. Cubilla A, Dilliner J, Schellhammer PF, Horenblas S, Ayala AG, Reuter VA, et al. Malignant epithelial tumors. In: Eble NJ, Sauter G, Epstein IJ, Sesterhenn IA. World Health organization classification of tumours: pathology and genetics of tumors of the urinary system and male genital tumors. Lyon: IARC Press; 2004. p. 281-90.

  • 3. Bunker CB, Neill SM. The genital, perianal and umbilical regions. In: Burns T, Breathnach S, Cox N, Griffiths C, editors. Rook’s textbook of dermatology. 6th ed. Oxford: Blackwell Publishing Ltd; 2010. p. 71.1-102.

  • 4. Wikström A, Hedblad A, Syrjänen S. Penile intraepithelial neoplasia: histopathological evaluation, HPV typing, clinical presentation and treatment. J Eur Acad Dermatol Venereol 2012;26:325-30.

  • 5. Cubilla AL, Velazques EF, Reuter VE, Oliva E, Mihm MC, Young RH. Warty (condylomatous) squamous cell carcinoma of the penis: a report of 11 cases and proposed classification of ‘verruciform’ penile tumors. Am J Surg Pathol 2000;24:505-12.

  • 6. Cubilla AL, Velazquez EF, Young RH. Epithelial lesions associated with invasive penile squamous cell carcinoma: a pathologic study of 288 cases. Int J Surg Pathol 2004;12(4):351-64.

  • 7. Wagstaff AJ, Perry CM. Topical imiquimod: a review of its use in the management of anogenital warts, actinic keratoses, basal cell carcinoma and other skin lesions. Drugs 2007;67(15):2187-210.

  • 8. Berth-Jones J. Topical treatment. In: Burns T, Breathnach S, Cox N, Griffiths C, editors. Rook’s textbook of dermatology. 6th ed. Oxford: Blackwell Publishing Ltd; 2010. p. 73.1-52.

  • 9. McLaughlin PJ, Rogosnitzky M, Zagon IS. Inhibition of DNA synthesis in mouse epidermis by topical imiquimod is dependent on opioid receptors. Exp Biol Med 2010;235:1292-9.

  • 10. Gaspari A, Tyring SK, Rosen T. Beyond a decade of 5% imiquimod topical therapy. J Drugs Dermatol 2009;8(5):467-74.

  • 11. Rivers JK, Rosoph L, Provost N, Bissonnette R. Open-label study to assess the safety and efficacy of imiquimod 5% cream applied once daily three times per week in cycles for treatment of actinic keratoses on the head. J Cutan Med Surg 2008;12:97-101.

  • 12. Choi JW, Choi M, Cho KH. A case of erythroplasia of queyrat treated with imiquimod 5% cream and excision. Ann Dermatol 2009;21(4):419-22.

  • 13. Wigbels B, Luger T, Metze D. Imiquimod: a new treatment possibility in bowenoid papulosis? Hautarzt 2001;52(2):128-31.

  • 14. Bhatia N. Imiquimod as a possible treatment for keratoacanthoma. J Drugs Dermatol 2004;3(1):71-4.

  • 15. Diaz-Arrastia C, Arany I, Robazetti SC, Dinh TV, Gatalica Z, Hannigan E. Clinical and molecular responses in high grade intraepithelial neoplasia treated with topical imiquimod 5%. Clin Cancer Res 2001;7:3031-3.

  • 16. Todd RW, Etherington IJ, Luesley DM. The effects of 5% imiquimod cream on highgrade vulval intraepithelial neoplasia. Gynecol Oncol 2002;85:67-70.

  • 17. Porter WM, Francis N, Hawkins D, Dinneen M, Bunker CB. Penile intraepithelial neoplasia: clinical spectrum and treatment of 35 cases. Br J Dermatol 2002;147:1159-65.

  • 18. Stockfleth E, Meyer T, Benninghoff B, Salasche S, Papadopoulos L, Ulrich C, et al. A randomized, double-blind, vehicle controlled study to assess 5% imiquimod cream for the treatment of multiple actinic keratoses. Arch Dermatol 2002;138:1498-502.

  • 19. MacKenzie-Wood A, Kossard S, de Launey J. Imiquimod 5% cream in the treatment of Bowen’s disease. J Am Acad Dermatol 2001;44:462-70.

  • 20. Smith KJ, Germain M, Yeager J, Skelton H. Topical 5% imiquimod for the therapy of actinic cheilitis. J Am Acad Dermatol 2002;47:497-501.

  • 21. Marks R, Gebauer K, Shumack S, Amies M, Bryden J, Fox TL, et al. Imiquimod 5% cream in the treatment of superficial basal cell carcinoma: results of a multicentre 6 week doseresponse trial. J Am Acad Dermatol 2001;44:807-13. 22 Geisse J, Rich P, Pandya A, Gross K, Andres K, Ginkel A, et al. Imiquimod 5% cream for the treatment of superficial basal cell carcinoma: a double-blind randomized vehicle-controlled study. J Am Acad Dermatol 2002;47:390-8.

  • 23. Jaleel H, Narouz N, Wade AA, Allan PS. Penile intraepithelial neoplasia: a veiled lesion in genitourinary medicine. Sex Transm Infect 1999;75:435-6.

  • 24. Perras C. Imiquimod 5% cream for actinic keratosis. Issues Emerg Health Technol 2004;(61):1-4.

  • 25. Kreuter A, Brockmeyer NH, Weissenborn SJ, Gambichler T, Stücker M, Altmeyer P, et al. Penile intraepithelial neoplasia is frequent in HIV-positive men with anal dysplasia. J Invest Dermatol 2008;128:2316-24.

Serbian Journal of Dermatology and Venereology

The Journal of Serbian Association of Dermatovenereologists (SAD)

Journal Information

Metrics

All Time Past Year Past 30 Days
Abstract Views 0 0 0
Full Text Views 38 38 24
PDF Downloads 4 4 2