A Case of Granulomatous Rosacea: Successful treatment with Topical Azelaic acid 20% cream / Granulomatozna rozacea – lokalno lečenje azelaičnom kiselinom u obliku 20% krema – prikaz slučaja

Open access

Abstract

Granulomatous rosacea is considered to be the only true variant of rosacea. Diascopy of larger lesions often reveals apple-jelly nodules, indicating their granulomatous histology. Other signs and symptoms of rosacea are not required to make a diagnosis of granulomatous rosacea. The response to treatment may be slow, which must be the most important consideration for both the clinician and the patient. We present an otherwise healthy 62-year-old non-atopic woman with a 15-year history of episodic facial flushing, often accompanied by a burning sensation without sweating. Exclusively affecting the face, lesions had a high tendency to spread each year. The patient was a lifelong non-smoker. A seller on the local market, she spent most of her time outdoors. She had no positive family history of rosacea. At the time of presentation, she was not taking any medications, except for topical neutral creams. Multiple reddish-brown papules without comedones, associated with telangiectasia were scattered over the erythematous background on the chin, forehead, cheeks, nose, glabella and eyelids, while small pustules clustered over the eyelids. The nasolabial folds, neck and ears were not affected. There was neither lymphadenopathy, nor ocular involvement. Based on the history, physical, laboratory and other relevant investigations including histopathology, the diagnosis of granulomatous rosacea was established. The therapy was conducted with topical azelaic acid 20% cream, twice daily for six months. Clinical evaluation was done every 14 days during the first month, and once monthly during the next five months. Affter two weeks, there was a significant decrease in the mean inflammatory lesion count. At the end of the therapy, telangiectasia and facial erythema almost disappeared. There were no side effects. Apart from several short episodes of erythema, during the five-year-long follow-up, there were no other signs of the disease. In conclusion, azelaic acid 20% cream may be an effective and safe treatment option for some patients with granulomatous rosacea.

Sažetak

Uvod: Rozacea predstavlja čestu inflamatornu dermatozu, koja se značajno češće javlja posle tridesete godine života i skoro je tri puta češća kod žena nego kod muškaraca. Rozacea predstavlja heterogeni entitet nepoznate etiologije, karakterističnih, jednog ili više, sledećih znakova: iznenadni naleti rumenila (eng. flushing), perzistentni eritem, papule i pustule bez komedona, teleangiektazije.

Granulomatozna rozacea, koja predstavlja kliničku varijantnu oboljenja, manifestuje se multiplim, tvrdim, manje inflamiranim, monomorfnim crvenkastosmeđim papulama i/ili nodusima lokalizovanim na obrazima i periorificijalnoj koži lica. Akne agminata predstavljaju varijantu granulomatozne rozacee, a lezije se često grupišu oko usta, očnih kapaka ili obrva, što opravdava naziv agminata. Suprotno tome, naziv akne, odnosno acne rosacea, koji se često koristi kada je rozacea u pitanju, trebalo bi izbegavati s obzirom da se etiologija, epidemiologija i patologija rozacee potpuno razlikuje od vulgarnih akni. U ovom slučaju termin acne označava za oba oboljenja pojavu papula i pustula lokalizovanih na licu.

Nekelezije granulomatozne rozacee sadrže granulome, koji mogu biti epiteloidni, elipsoidni, elastoidni ili biti palisadno raspoređeni oko izmenjenih kolagenih vlakana u koži. Granulomi mogu biti formirani i od džinovskih višejedarnih ćelija tipa „oko stranog tela“ i/ili Langhans višejedarnih džinovskih ćelija.

Dijaskopskim pregledom većih lezija dobija se karakteristična „boja želea od jabuka“, koja ne samo da ukazuje na granulomatozni patohistološki supstrat nego i na centralnu nekrozu granuloma. Okolna koža može biti klinički nepromenjena u granulomatoznoj rozacei, a ostali simptomi i znaci koji predstavljaju kriterijume za dijagnozu klasične rozacee (ranije navedeni), ne moraju biti prisutni. Povoljan terapijski odgovor pacijenata sa ovim oblikom rozacee može biti značajno usporen, što ima veliki značaj i za lekara i za pacijenta.

Dikarboksilna kiselina, po svom hemijskom sastavu azelaična kiselina, ispoljava nekoliko efekata koji su značajni za dermatologiju: inhibicija keratinizacije, depigmentacija, antizapaljensko delovanje, antimikrobno delovanje (inhibiše rast Propoinibacterium acnes i Staphylococcusepidermidis), antimikotično delovanje (inhibicija rasta dermatofita), inhibicija produkcije slobodnih radikala iz polimorfonuklearnih granulocita.

Ova poslednja osobina objašnjava povoljan terapijski efekat azelaične kiseline u lečenju pacijenata sa rozaceom. Azelaična kiselina u obliku pripravka za lokalnu primenu, na osnovu svojih antimikrobnih efekata, može da se koristi za sprečavanje antibiotske rezistentnosti na Staphylococcus aureus. Lečenje rozacee lokalnom primenom azelaične kiseline u vidu 15% gela je FDA (eng. Food and DrugAdministration) zvanično odobrila 2002. godine.

Cilj rada: Prikazujemo slučaj pacijentkinje obolele od granulomatozne rozacee, koja je uspešno lečena lokalnom primenom azelaične kiseline.

Prikaz slučaja: Pacijentkinja stara 62 godine, neatopičar, dobrog opšteg stanja, u momentu pregleda dala je podatak da unazad 15 godina ima povremene nalete iznenadnog rumenila lica. Na samom početku bolesti ove epizode su bile praćene pečenjem, ali ne i pojačanim znojenjem. Vremenom tegobe su se pojačavale, crvenilo lica je postajalo trajno prisutno, pojačavalo se prilikom izlaganja različitim iritansima (npr. začinjena hrana, alkohol, toplota), a na koži su počele da se pojavljuju bubuljice i čvorići, kao i prošireni kapilari. Lečenje se zasnivalo na kortikosteroidnim kremama, po savetu lekara opšte prakse.

U momentu kada se javila dermatologu koristila je samo neutralne kreme. U momentu dermatološkog pregleda, promene su bile ograničene na kožu lica, u vidu multiplih, crvenkastosmeđih papula, 3-5 mm u dijametru, bez komedona i malih pustula, koje su bile diseminirane na eritematoznoj koži obraza, čela, nosa, glabele i očnih kapaka.

Teleangiektazije su bile jasno izražene, a male pustulozne lezije grupisane na očnim kapcima. Koža je bila pošteđena promena u predelu nazolabijalnih brazda, ušnih školjki i nosa. Otok na licu je bio najizraženiji u predelu glabele. Bolest nije zahvatala regionalne limfne žlezde.

Sve relevantne laboratorijske, imunološke, ultrazvučne i RTG analize (pluća), kao i kožni testovi (PPD), bili su u granicama fizioloških vrednosti.

Histopatološka analiza: Isečak kože uzet sa papule podvrgnut je histopatološkoj analizi: epidermis je lako hiperkeratotičan, sa umereno izraženim folikularnim keratinskim čepovima; prošireni kapilari u gornjem dermisu obloženi su nespecifičnim histiocitnim infiltratom, uočava se proširenje folikula dlaka i odsustvo Demodex folliculorum; gornji i srednji dermis sadrže tuberkuloidne granulome bez kazeozne nekroze, sastavljene od limfocita, epiteloidnih histiocita i plazma ćelija, a uočavaju se i višejedarne džinovske ćelije tipa oko stranog tela i pojedinačne Langahansove ćelije. Nalaz ukazuje na granulomatozni dermatitis, u prvom redu na granulomatoznu rozaceu. Lečenje: Lečenje je započeto peroralnim davanjem doksiciklina u dozi od 100 mg dnevno i metronidazolom u dozi od 800 mg dnevno (podeljeno u dve pojedinačne doze) u toku deset dana. S obzirom da se kod pacijentkinje javio osećaj mučnine, povraćanje i bolovi u stomaku, sistemska terapija je obustavljena.

Lečenje je nastavljeno isključivo lokalnom terapijom i to sa azelaičnom kiselinom u obliku 20% krema, koji je nanošen dva puta dnevno na obolelu kožu tokom šest meseci. U toku prvog meseca lečenja pacijentkinja je kontrolisana svakih 14 dana, a potom jednom mesečno tokom narednih pet meseci.Već na prvoj kontroli uočavalo se značajno smanjenje broja inflamiranih lezija, papula i pustula. Posle šest meseci lečenja crvenilo i prošireni kapilari su se gotovo potpuno (> 85%) izgubili. Lečenje nije bilo praćeno neželjenim efektima. Pacijentkinji je savetovano da koristi neutralne kreme i kreme za zaštitu od UV zračenja (zaštitni faktor > 15). Tokom sledećih pet godina pacijentkinja je imala nekoliko kratkotrajnih epizoda crvenila lica bez drugih simptoma i znakova oboljenja.

Diskusija: Postavili smo dijagnozu granulomatozne rozacee na osnovu anamneze, fizičkog pregleda i relevantnih analiza, uključujući i patohistološku. Životno doba na početku bolesti, napadi rumenila i osećaj pečenja bez znojenja, odsustvo komedona i promena na nazolabijalnim brazdama, jesu karakteristike koje razlikuju rozaceu od akni vulgaris u starijem dobu, valunga u postmenopauzi, kortikosteroidima izazvane rozacee, seboroičnog dermatitisa, akne agminata i granulomatoznog perioralnog dermatitisa kod dece (juvenilna rozacea). Teleangiektazije i naleti rumenila kod naše pacijentkinje isključuju perioralni dermatitis. Nazolabijalne brazde su zahvaćene kod perioralnog dermatitisa i seboroičnog dermatitisa. Deskvamacija (viđena kod naše pacijentkinje) nije karakteristična za rozaceu; po pravilu se javlja kod seboriočnog, ali i kod kontaktnog dermatitisa. Štaviše, rozacea i kontaktni dermatitis se javljaju udruženo mnogo češće nego što se na to pomišlja.

Akne agminata se javljaju u mlađem životnom dobu i kod adolescenata. Sinonim Lupus miliarisdisseminatus potiče iz stare klasifikacije. Sa današnje tačke gledišta isključena je tuberkulozna etiologija (izostanak kultivacije tipičnih i atipičnih mikobakterija). Izgled, distribucija i histološka građa lezija kod granulomatozne rozacee i akne agminata se praktično ne mogu razlikovati, stoga neki autori smatraju akne agminata kliničkom varijantom granulomatozne rozacee.

Promene kod akne agminata se javljaju ranije, podjednako često kod osoba muškog, odnosnog ženskog pola, što po nekim autorima izdvaja akne agminata kao poseban entitet. Relevantne analize, uključujući RTG pluća, tuberkulinski test, antistreptolizinski titar (ASTO), koje smo sproveli kod naše pacijentkinje, mogu isključiti sarkoidozu, tuberkulozu ili streptokoknu infekciju.

Granulomatozni ćelijski infiltrat se može javiti kod oko 10% svih pacijenata sa rozaceom, dok se kazeozna nekroza (nije je bilo kod naše pacijentkinje) može dokazati kod samo 10% ovih pacijenata. Radi bolje prevencije i lečenja oboljenja potrebno je dobro poznavanje njegovog etiopatogenetskog mehanizma. Iako se rozacea smatra čestim oboljenjem (dijagnostikuje se kod 1% svih dermatoloških pacijenata), njena etiologija ostaje misterija.

Endokrinološki, farmakološki, imunološki, infektivni, alimentarni, klimatski i termalni faktori se smatraju okidačima za pojavu rozacee. Međutim, značaj većine ovih činilaca nije statistički dokazan. Ispitivanja novijeg datuma nisu potvrdila značajnu ulogu infekcije Helicobacter pylori, konzumacije kafe ili alkohola.

Značajni faktori rizika od nastanka rozacee bili su starost, fotosenzitivni tipovi kože (po Fitzpatricku I,II), pozitivna porodična anamneza (najznačajnija), obavljanje posla na otvorenom prostoru i prestanak pušenja.

Iz svega navedenog se može zaključiti da je rozacea izraz „fotostarenja“ (eng. photoaging). Pretpostavlja se da oštećenje vezivnog tkiva u dermisu, koje se često viđa nakon solarne iradijacije, može biti inicijalni događaj i rezultovati disfunkcijom krvnih sudova sa konsekutivnim oštećenjem endotela, transudacijom, edemom i inflamacijom.Takođe se ističe centralna uloga abnormalne vaskularne reaktivnosti. Toplota, a ne kofein u toploj kafiizaziva napad rumenila (flushing).

Veći broj do sada sprovedenih ispitivanja ukazao je na preventivnu ulogu pušenja u nastanku granulomatoznih oboljenja, a kao moguće objašnjenje navodi se smanjen inflamatorni odgovor kod pušača. Zato je rozacea smatrana bolešću nepuša. U već ranije navedenoj studiji o faktorima rizika od nastanka rozacee ističe se statistički značaj statusa „bivšeg pušača“ (najmanje jedna cigareta dnevno ranije, a nijedna sada), koji se pokazao značajnijim okidačem od statusa nepušača (nijedna cigareta tokom celog života). Nagli prekid imunosupresivnog delovanja koje ima pušenje može da deluje kao okidač.

Edukacija predstavlja prvi korak u lečenju rozacee, a ona podrazumeva ne samo izbegavanje faktora rizika, nego i upotrebu krema za zaštitu od sunca. Za sada ne postoji nijedan lek koji bi doveo do potpunog izlečenja rozacee. Standardne terapijske metode dovode do smanjenja inflamacije. Zato je glavni cilj lečenja rozace kontrola njenog toka. Upotrebom antibiotika širokog spektra (antiinflamatorni efekat tetraciklina npr. doksiciklina i/ili makrolida, npr. azitromicina), može se usporiti progresija oboljenja. Kao i u našem slučaju, pojava neželjenih efekata primene sistemskih antibiotika često ograničava njihov trajni terapijski efekat.

U težim oblicima oboljenja uvek treba kombinovati sistemsku i lokalnu terapiju, jer se ona pokazala efikasnijom od upotrebe isključivo sistemske ili isključivo lokalne terapije. Lokalna primena antibiotika (klindamicin, eritromicin i tetraciklini) u kombinaciji sa metronidazolom i azelaičnom kiselinom predstavljaju prvu liniju izbora za lokalno lečenje rozacee.

Najveći broj studija o lokalnom lečenju rozacee odnosi se na pojedinačnu ili istovremenu primenu metronidazol 1% gela koji se nanosi jednom dnevno i azelaične kiseline 15% gela, koji se nanosi dva puta dnevno. Lečenje metronidazolom (sistemski i/ili lokalno) može se kombinovati sa sistemskom primenom antibiotika. Metronidazol u dnevnoj dozi od 400 mg tokom četiri meseca, a potom u dnevnoj dozi od 200 mg može u značajnoj meri da smanji otok kože na licu.

Lokalna primena pimekrolimusa 1% i takrolimusa 0,3-0,1% u lečenju rozacee još nije zvanično odobrena.

Najnovije studije su istakle superiornost antiinflamatornog efekta (smanjenje broja papula i pustula, ali ne i eritema) i kozmetičke prihvatljivosti azelaične kiseline u obliku 20% krema u odnosu na metronidazol 0,75% gel i permetrin 5% krem. Zato je značajno objasniti pacijentu sa rozaceom da nijedna od gore navedenih metoda lečenja, neće značajno uticati na iznenadne napade rumenila, crvenilo i osećaj pečenja.

Imajući sve ovo u vidu, nakon prekida desetodnevne terapije započete sistemskom primenom doksiciklina i metronidazola, kod naše pacijentkinje je nastavljena lokalna terapija sa azelaičnom kiselinom u obliku 20% krema, koja je uspešno sprovedena bez ikakvih neželjenih efekata.

Zaključak: Lokalna primena azelaične kiseline u obliku 20% krema može biti efikasna i bezbedna terapijska opcija kod nekih pacijenata sa granulomatoznom rozaceom.

References
  • 1. Blount BW, Pelletier AL. Rosacea: a common, yet commonly overlooked, condition. Am Acad Fam Phys 2002;66:435-40.

  • 2. Kyriakis KP, Palamaras I, Terzoudi S, Emmanuelides S, Michailides C, Pagana G. Epidemiologic aspects of rosacea. J Am Acad Dermatol 2005;53:918-9.

  • 3. Berth-Jones J. Rosacea, perioral dermatitis and similar dermatoses, flushing and flushing syndromes. In: Burns T, Breathnach S, Cox N, Griffiths C, editors. Rook’s textbook of dermatology. 8th ed. Oxford: Wiley-Blackwell; 2010. p. 43.1-20.

  • 4. Wilkin J, Dahl M, Detmar M, et al. Standard classification of rosacea: report of the National Rosacea Society Expert Committee on the classification and staging of rosacea. J Am Acad Dermatol 2002;46:584-7.

  • 5. Pelle MT. Rosacea. In: Wolff K, Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest BA, Paller AS, Leffell DJ, editors. Fitzpatrick‘s dermatology in general medicine.7th ed. New York: McGraw-Hill; 2008. p. 703-10.

  • 6. Gupta AK, Gover MD. Azelaic acid (15% gel) in the treatment of acne rosacea. Int J Dermatol 2007;46:533-8.

  • 7. Jappe U, Schafer T, Schnuch A, Uter W. Contact allergy in patients with rosacea: a clinical-based prospective epidemiological study. J Eur Acad Dermatol Venereol 2008;22:1208-14.

  • 8. Van de Scheur MR, Van der Waal RI, Starink TM. Lupus miliaris disseminatus faciei: a distinctive rosacea-like syndrome and not a granulomatous form of rosacea. Dermatology 2003;206:120-3.

  • 9. Ioffreda MD. Inflammatory disorders of hair follicles, sweat glands, and cartilage. In: Elder DE, editor. Lever‘s histopathology of the skin. 9th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. 2005. p. 469-512.

  • 10. Abram K, Silm H, Maaroos HI, Oona M. Risk factors associated with rosacea. J Eur Acad Dermatol Venereol 2010;24:565-71.

  • 11. Yuuren EJ, Gupta AK, Gover MD, Graber M, Hollis S. Systematic review of rosacea treatments. J Am Acad Dermatol Venereol 2007;56:107-15.

  • 12. Karabulut AA, Izol Setrel B, Eksioglu HM. A randomized, single-blind, placebo controlled, split-face study with pimecrolimus cream 1% for papulopustular rosacea. J Eur Acad Dermatol Venereol 2008;2002:729-34.

  • 13. Mostafa FF, El Harras MA, Gooma SM, Al Mokadem S, Nassar AA, Abdel Gawad EH. Comparative study of some treatment modalities of rosacea. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009;23:22-8.

  • 14. Sehgal VN, Sharma S, Sardana K. Rosacea-acne rosacea: efficacy of combination therapy of azithromycin and topical 0.1% tacrolimus ointment. J Eur Acad Dermatol Venereol 2008;22:1366-8.

Serbian Journal of Dermatology and Venereology

The Journal of Serbian Association of Dermatovenereologists (SAD)

Journal Information

Metrics

All Time Past Year Past 30 Days
Abstract Views 0 0 0
Full Text Views 57 57 39
PDF Downloads 5 5 3