Zmiany genetyczne w chłoniaku rozlanym z dużych komórek B

Open access

Streszczenie

Chłoniak rozlany z dużych komórek B (DLBCL) jest najczęstszym rodzajem chłoniaka u dorosłych i stanowi 30–40% wszystkich chłoniaków niehodgkinowskich. Większość pacjentów z DLBCL może być wyleczona za pomocą standardowego schematu immunochemioterapii zawierającego rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicynę, winkrystynę i prednizon (R-CHOP), jednak 30–40% pacjentów ma nawrót choroby lub jest opornych na leczenie pierwszego rzutu. Zrozumienie patogenezy DLBCL jest więc niezbędne do zidentyfikowania nowych potencjalnych celów terapeutycznych i opracowania nowych schematów leczenia w walce z tą chorobą. W przedstawionej pracy podsumowujemy obecną literaturę, skupiając się na zmianach genetycznych, w tym mutacjach somatycznych, zmianach liczby kopii i translokacjach chromosomowych zidentyfikowanych w DLBCL.

WSTĘP

Chłoniak rozlany z dużych komórek B (diffuse large B-cell lymphoma – DLBCL) jest najczęstszym rodzajem chłoniaka na świecie, stanowiącym 30–40% chłoniaków niehodgkinowskich (non-Hodgkin lymphomas – NHLs) oraz charakteryzującym się agresywnym przebiegiem klinicznym. Ponad połowa pacjentów, mimo zaawansowania choroby, może zostać wyleczona za pomocą standardowego schematu immunochemioterapii zawierającego rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicynę, winkrystynę i prednizon (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone – R-CHOP). Natomiast pozostali chorzy, którzy są oporni na leczenie pierwszego rzutu lub występuje u nich nawrót choroby po całkowitej remisji, mają rokowanie niekorzystne i wymagają nowatorskiego podejścia terapeutycznego. Zrozumienie patogenezy DLBCL jest więc niezbędne do zidentyfikowania potencjalnych celów terapeutycznych i opracowania nowych schematów leczenia w walce z tą chorobą [1].

Ostatnie postępy w dziedzinie biologii molekularnej pozwoliły na lepsze zdefiniowanie tej heterogennej grupy chłoniaków, co może przyczynić się do indywidualizacji leczenia oraz poprawy rokowania chorych. Na podstawie profilu ekspresji genów (gene expression profile – GEP) wg klasyfikacji Cell of Origin (COO) zidentyfikowano dwa podtypy molekularne DLBCL zależne od komórek, z których się wywodzą. Na tej podstawie wyróżniono podtyp DLBCL wywodzący się z komórek B ośrodków rozmnażania (germinal center B-cell – GCB) oraz podtyp wywodzący się z postgerminalnych, aktywowanych limfocytów B (activated B-cell – ABC). Podtypy te mają odrębne charakterystyczne zmiany genetyczne. Chłoniaki typu GCB charakteryzuje typowa dla prawidłowych limfocytów B ekspresja genów centrów rozmnażania (germinal center – GC) grudki chłonnej oraz ekspresja genów związanych z proliferacją i metabolizmem komórek. Z kolei podtyp ABC charakteryzuje się zahamowaniem ekspresji białek uczestniczących w tworzeniu ośrodków rozmnażania oraz nadekspresją genów i białek zaangażowanych w różnicowanie limfocytów B w komórki plazmatyczne. Obecny podział DLBCL oparty na wynikach profilowania ekspresji genów według wyników większości badań poprawił stratyfikację ryzyka pacjentów z DLBCL i dostarczył informacji zarówno o mechanizmach molekularnych, jak i celach terapeutycznych. Niemniej jednak, zgodnie z obecnym systemem klasyfikacji 10–20% DLBCL pozostaje niesklasyfikowanych i w tych przypadkach nie jest możliwe jednoznaczne przypisanie do podtypu [1, 2]. Ostatnio dwie grupy badaczy przeprowadziły niezależnie badania, w których przy wykorzystaniu różnych metod bioinformatycznych i statystycznych udało się opracować nowe, genetycznie zdefiniowane grupy DLBCL. Na podstawie uzyskanych danych autorzy zaproponowali nową klasyfikację molekularną DLBCL [3, 4].

W przedstawionej pracy dokonujemy przeglądu częstości występowania oraz funkcji określonych zdarzeń genetycznych, w tym mutacji somatycznych, zmian liczby kopii i translokacji chromosomowych w DLBCL.

RÓŻNICOWANIE LIMFOCYTÓW B

Deregulacja aktywności BCL6

BCL6 (B-cell lymphoma 6) jest represorem transkrypcji należącym do rodziny czynników transkrypcyjnych charakteryzujących się obecnością domeny BTB oraz domeny zawierającej palce cynkowe [5, 6]. W dojrzałych limfocytach B, BCL6 ulega ekspresji wyłącznie w centrum germinalnym, gdzie reguluje wiele procesów biologicznych obejmujących [7, 8]: i) zatrzymanie cyklu komórkowego przez represję genów białek p21 (CDKN1A) i p27 (CDKN1B), co powoduje promowanie proliferacji [9]; ii) blokowanie ekspresji wielu czynników zaangażowanych w detekcję uszkodzeń i naprawę DNA, w tym białko p53 (tumor protein p53 – TP53), ATR (ataxia telangiectasia and Rad3 related), CHEK1 (checkpoint kinase 1) [10, 11, 12]; iii) zahamowanie procesów antyapoptotycznych przez represję genu BCL2 (B-cell lymphoma 2) [13]; iv) zahamowanie końcowego różnicowania limfocytów B w komórki plazmatyczne przez represję genu PRDM1 (PR domain containing 1 with zinc finger domain) [14, 15]. Procesy te są przywracane, gdy następuje zahamowanie ekspresji BCL6, co jest niezbędne do zakończenia reakcji germinalnej i dalszego różnicowania limfocytów w komórki pamięci lub plazmocyty.

Zmiany genetyczne obejmują wiele cząsteczek, które mogą prowadzić do rozregulowania aktywności BCL6 w DLBCL. W 19–45% przypadków DLBCL dochodzi do translokacji chromosomowej locus BCL6 (3q27) poprzez umieszczenie regionu kodującego genu w obręb heterologicznych sekwencji promotorowych, najczęściej do loci genów kodujących łańcuchy ciężkie immunoglobulin (immunoglobulin light chain – IGH) – t(3;14)(q27;q32), a rzadziej do loci genów kodujących łańcuchy lekkie immunoglobulin (immunoglobulin heavy light – IGL) – t(3;22)(q27;q11) lub t(2;3) (p12;q27). W wyniku tego zaburzenia dochodzi do ciągłej ekspresji i aktywności BCL6 w limfocytach B, a tym samym tolerancji na uszkodzenie DNA i zablokowanie końcowego różnicowania [16, 17]. Translokacje BCL6 występują częściej w podtypie ABC DLBCL (24–57%) niż w GCB DLBCL (10–31%). Innym mechanizmem deregulacji BCL6 są hipermutacje somatyczne w regionach odpowiadających za autoregulację genu BCL6, które głównie występują w około 10% przypadków DLBCL typu GCB, powodujące utratę zdolności do samoregulacji, a tym samym nadekspresję BCL6 [18, 19].

Oprócz zmian, które bezpośrednio obejmują locus BCL6, zaobserwowano występowanie kilku innych zmian genetycznych, które wpływają w sposób pośredni na regulację ekspresji BCL6. Mutacje w genie MEF2B (myocyte enhancer factor 2B), które mogą występować zarówno w podtypie GCB (11–15%), jak i ABC (4–10%) prowadzą do zwiększenia poziomów aktywności transkrypcyjnej, zwiększając tym samym transkrypcję BCL6 [3, 20]. Dodatkowo wykazano, że FBXO11 (F-box protein 11), który pośredniczy w ubikwitylacji i degradacji BCL6, jest inaktywowany przez mutacje punktowe lub małe insercje (2–4%) oraz delecje (2–9%) w DLBCL. Inaktywacja FBXO11 zwiększa ekspresję BCL6 poprzez zmniejszenie szybkości degradacji, a tym samym zwiększa jego stabilność [3, 21]. Ponadto mutacje wpływające na CREBBP (CREB binding protein) oraz EP300 (E1A binding protein p300) zapobiegają acetylacji BCL6, co powoduje zwiększenie jego aktywności jako represora transkrypcji [22].

Inaktywacja PRDM1

PRDM1, zwany także BLIMP1 (B lymphocyte induced maturation protein 1), jest genem kodującym represor transkrypcji, niezbędnym w końcowej fazie różnicowania limfocytów B w komórki plazmatyczne. Mutacje w genie PRDM1 występują tylko w podtypie ABC DLBCL, w 20–24% przypadków są to zmiany powodujące skrócenie genu oraz delecje homozygotyczne występujące w 3–6% przypadków [3, 23]. Ponadto zaobserwowano mutacje typu zmiany sensu, które mogą prowadzić do zmniejszenia stabilności i/lub funkcji transkrypcyjnej PRDM1 u niektórych pacjentów [24]. Komórki ze zmutowanym genem BLIMP1 charakteryzują się brakiem zdolności do zatrzymania cyklu komórkowego i różnicowania w plazmocyty [23, 25]. W badaniach in vivo wykazano, że delecja genu BLIMP1 u myszy prowadzi do rozwoju DLBCL fenotypowo podobnego do podtypu ABC i współwystępuje z konstytutywną aktywacją szlaku jądrowego czynnika transkrypcyjnego kappa B (nuclear factor kappa B – NF-κB), powodując przyśpieszenie limfomagenezy [23, 24].

SYGNALIZACJA BCR I POWIĄZANE ŚCIEŻKI SYGNAŁOWE

Mutacje w szlaku sygnałowym BCR

Sygnał za pośrednictwem receptora B komórkowego (B-cell receptor – BCR) jest kluczowy dla przeżycia, rozwoju i różnicowania limfocytów B. W podtypie ABC DLBCL wykazano przewlekle aktywną postać przekazywania sygnału za pośrednictwem receptora BCR, która jest podtrzymywana przez zmiany genetyczne mające wpływ na elementy tego szlaku sygnałowego. CD79A i CD79B tworzą heterodimer i stanowią ważną część kompleksu sygnałowego BCR. Sygnał z receptora BCR prowadzi do fosforylacji przez kinazy z rodziny SRC (Lyn, Fyn, Blk) immunoreceptorowego motywu aktywującego opartego o resztę tyrozyny (immunoreceptor tyrosine-based activation motif – ITAM) w obrębie cytoplazmatycznej części heterodimeru CD79A/CD79B i przyłączenia kinazy tyrozynowej Syk. W wyniku pobudzenia receptora BCR dochodzi w konsekwencji do aktywacji szlaków sygnałowych: NFκB, kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (phosphatidylinositol 3-kinase – PI3K), kinazy aktywowanej miogenami (mitogen-activated protein kinase – MAPK), jądrowego czynnika aktywowanych limfocytów T (nuclear factor of activated T-cells – NFAT) uczestniczących w procesach promujących proliferację i przeżycie zarówno prawidłowych, jak i patologicznych limfocytów B [26]. Mutacje motywów ITAM CD79B zaobserwowano w około 20% przypadków ABC DLBCL i tylko u 3% chorych z podtypem GCB DLBCL. Natomiast mutacje ITAM CD79A są rzadsze i występują w ~ 3% przypadków ABC DLBCL. Większość mutacji w genie CD79B dotyczy pierwszej tyrozyny motywu ITAM, powodując wzrost ekspresji BCR na powierzchni komórki oraz osłabienie aktywności kinazy Lyn, która w warunkach prawidłowych hamuje aktywność BCR poprzez ujemne sprzężenie zwrotne [26].

Ponadto w warunkach fizjologicznych, efektem pobudzenia receptora BCR jest aktywacja kinazy Brutona (Bruton’s tyrosine kinase – BTK), która prowadzi do aktywacji kinazy PKCβ (protein kinase C β). Aktywowana PKCβ pobudza kompleks białkowy CBM zbudowany z: CARD11 (caspase recruitment domain-containing protein 11), BCL10 oraz MALT1 (mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma translocation 1) [26]. Kompleks ten jest odpowiedzialny za aktywację szlaku NF-κB. Mutacje w genie CARD11 występują zarówno w podtypie ABC (7–18%), jak i GCB (4–17%) DLBCL i dotyczą głównie domeny CC (coiled-coil) CARD11, powodując spontaniczne tworzenie się agregatów, które rekrutują wszystkie elementy niezbędne do aktywacji NF-κB [3, 27]. W ~ 25% przypadków DLBCL typu GCB i 11% typu ABC wykazano występowanie translokacji BCL10, które mogą przyczyniać się do nadekspresji BCL10 [28]. Natomiast amplifikację genu BCL10 zaobserwowano w obu podtypach DLBCL (2%). Wykazano również występowanie mutacji w BCL10 zarówno w podtypie ABC (10%), jak i GCB (6%) DLBCL [3]. Mutacje w tym genie są głównie zlokalizowane w domenie karboksylowej, a większość z nich powoduje skrócenie białka BCL10. Skrócone białko traci aktywność proapoptotyczną, ale nadal może aktywować szlak NF-κB, co może wyjaśniać patogenną rolę tego białka w DLBCL [29]. Zaobserwowano także amplifikacje genu MALT1 w 7% przypadków ABC DLBCL oraz rzadziej w GCB DLBCL (1%) [3].

Mutacje w genie MYD88

W warunkach fizjologicznych mieloidalny czynnik różnicowania 88 (myeloid differentiation factor 88 – MYD88) jest białkiem przekaźnikowym odpowiedzialnym za aktywacje szlaku NF-κB po stymulacji receptorów Toll-podobnych (Toll-like receptor – TLR) i receptorów dla IL-1 i IL-18. Zmiany w genie Myd88 występują w około 40% ABC DLBCL i w 8–14% w podtypie GCB DLBCL [3, 30]. Mutacja punktowa prowadząca do substytucji w pozycji L265P w hydrofobowym rdzeniu domeny TIR (Toll/IL-1 receptor) białka MYD88 występuje wyłącznie w podtypie ABC DLBCL (~ 30%) [31]. Mutacja MYD88L265P powoduje spontaniczne składanie kompleksu białkowego zawierającego kinazę 1 związaną z receptorem interleukiny 1 (interleukin-1 receptor-associated kinase 1 – IRAK1) i kinazę 4 związaną z receptorem interleukiny 1 (interleukin-1 receptor-associated kinase 4 – IRAK4), co skutkuje zwiększoną aktywnością kinazy IRAK4 i fosforylacją IRAK1. Hiperfosforylowany IRAK1 prowadzi do aktywacji szlaku NF-κB, aktywacji kinazy Janusa (Janus-activated kinase – JAK) przez białko przekazujące sygnał i aktywujące transkrypcję 3 (signal transducer and activator of transcription 3 – STAT3) oraz wydzielania IL-6, IL-10 i interferonu β (interferon β – INF-β), co promuje przeżycie komórek [30]. W części przypadków mutacje MYD88L265P mogą współwystępować z innymi mutacjami stwierdzanymi w DLBCL ABC, głównie dotyczącymi genów CD79A/B, CARD11 i TNFAIP3 (TNF alpha-induced protein 3). Zaobserwowano, że mutacje w genie CD79A lub CD79B częściej występują w przypadkach DLBCL, w których stwierdzono obecność mutacji L265P w genie Myd88 (34% przypadków) niż w tych bez tej zmiany (18% przypadków), co może sugerować, że zmiany te współdziałają w rozwoju podtypu ABC DLBCL [30, 32]. Badania na myszach wykazały, że występowanie mutacji w genie CD79B jak i mutacji MYD88L265P umożliwia rozwój samoreaktywnych limfocytów B [33].

Mutacje w genie TNFAIP3

Gen TNFAIP3 znajduje się na chromosomie 6 i koduje białko A20 odpowiedzialne za hamowanie aktywacji NF-κB w wyniku stymulacji receptorów TLR i BCR. W prawie 30% przypadków ABC DLBCL wykazano występowanie mutacji i/lub delecji dezaktywujących gen TNFAIP3. Inaktywacja TNFAIP3/A20 może zatem przyczyniać się do limfomagenezy przez indukowanie niewłaściwie przedłużonej aktywacji szlaku NF-κB. W badaniach przeprowadzonych na liniach komórkowych DLBCL wykazano, że reekspresja funkcjonalna TNFAIP3/A20 prowadzi do cytoplazmatycznej relokalizacji NF-κB i apoptozy, co potwierdza rolę tego genu jako genu supresorowego [34, 35, 36].

Amplifikacja REL

Protoonkogen REL jest członkiem rodziny NF-κB, który aktywuje docelowe geny przez tworzenie homodimerów lub heterodimerów z innymi członkami rodziny NF-κB, w tym p65 i p50 [37]. Amplifikacja genu REL występuje głównie w podtypie GCB DLBCL (~ 7%) i jest związana z podwyższonym poziomem mRNA REL. Zwiększona ekspresja REL może promować limfomagenezę przez zwiększenie poziomu aktywacji NF-κB [38].

Szlak sygnałowy PI3K–AKT–mTOR

Aktywowana kinaza PI3K powoduje aktywację serynowo-treoninowej kinazy AKT, prowadząc do aktywacji kinazy białkowej treoninowo-serynowej mTOR (mammalian target of rapamycin) i innych szlaków sygnałowych, które promują przeżycie komórek. Amplifikację i mutację genu katalitycznej podjednostki PI3K (PI3KCA) zidentyfikowano w ~ 6% ABC DLBCL. Inhibitorem szlaku kinazy mTOR jest białko kodowane przez gen supresorowy kodujący homolog fosfatazy i tensyny (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10 – PTEN). Delecję w genie PTEN wykazano u 9–11% chorych na DLBCL, zarówno typu GCB, jak i ABC. Inaktywacja genu PTEN powoduje hiperaktywację szlaku sygnałowego PI3K/Akt/mTOR i tym samym stymuluje proliferację komórek [3, 4, 39, 40]. MIR17HG, który koduje mikroRNA ukierunkowane na mRNA PTEN, jest amplifikowany głównie w DLBCL GCB (~ 8%). Amplifikacja MIR17HG prowadzi do obniżonej ekspresji PTEN i promuje sygnalizację mTOR [3].

ZMIANY W SZLAKU SYGNAŁOWYM NOTCH

Mutacje w genie NOTCH1 występują w około 6% przypadków DLBCL typu ABC, a mutacje w NOTCH2 głównie obserwowane są w niesklasyfikowanym DLBCL (~ 21%). Mutacje w genie NOTCH1 i NOTCH2 powodują utratę domeny PEST, co skutkuje wzrostem stabilności tego białka. Inhibitor szlaku NOTCH, SPEN ulega mutacji w około 11% przypadków DLBCL, częściej w niesklasyfikowanym DLBCL (~ 18%). Utrata funkcji hamującej przez białko SPEN prowadzi do aktywacji szlaku NOTCH i prawdopodobnie przyczynia się do patogenezy DLBCL [3, 41].

ZABURZENIA W REGULACJI EPIGENETYCZNEJ

Mutacje w genie EZH2

Gen EZH2 koduje metylotransferazę histonową EZH2 (enhancer of zeste homolog 2), która zawiera domenę SET katalizującą trimetylację lizyny w pozycji 27 histonu H3 (H3K27me3), co prowadzi do represji transkrypcji. Białko EZH2 należy do kompleksu represyjnego Polycomb-2 (polycomb repressive complex-2 – PRC2) i jest niezbędne w tworzeniu centrów rozmnażania, gdzie kontroluje ekspresję wielu genów, zaangażowanych w regulację cyklu komórkowego (CDKN1A) i końcowe różnicowanie komórek centrów rozmnażania (IRF4, PRDM1) [42, 43]. Około 20% przypadków DLBCL typu GCB wykazuje heterozygotyczne mutacje w genie EZH2, skutkiem których jest zastąpienie tyrozyny w pozycji Y641w domenie SET białka. Mutacja EZH2Y641 powoduje wzrost trimetylacji histonu H3K27, co powoduje zwiększoną aktywność PRC2 [3, 44]. Mutacja Y641 w genie EZH2 powoduje zahamowanie ekspresji CDKN1A i PRDM1, co przyczynia się odpowiednio do hiperproliferacji limfocytów B ośrodka rozmnażania i zablokowania różnicowania w komórki plazmatyczne [42]. Badania przeprowadzone na modelu mysim wykazały, że ekspresja zmutowanego allelu EZH2Y641 prowadzi do hiperplazji centrów rozmnażania u myszy i w połączeniu z deregulacją BCL2 do przyśpieszenia nowotworzenia [43].

Mutacje inaktywujące metylotransferazę KMT2D

Gen KMT2D (zwany również MLL2) koduje białko należące do rodziny SET1 metylotransferaz histonowych, które indukuje aktywną konformację chromatyny, głównie przez monoi dimetylacje lizyny w pozycji 4 histonu H3 (H3K4) [45]. W centrach rozmnażania limfocytów B KMT2D zajmuje domeny chromatyny we wzmacniaczach i miejsca w regionach promotorowych, należące do genów zaangażowanych w regulację apoptozy, w sygnalizację szlaku CD40 i BCR oraz w kontrolę migracji komórek [46]. Monoalleliczne i rzadziej bialleliczne mutacje somatyczne w genie KMT2D występują w 30% przypadków DLBCL. Mutacje inaktywujące w domenie C-końcowej SET KMT2D powodują utratę aktywności enzymatycznej tego białka [47, 48]. W doświadczeniach przeprowadzonych na myszach posiadających delecję genu Kmt2d oraz deregulację BCL2 wykazano rozwój nowotworów limfoidalnych, które wykazują fenotyp obserwowany u ludzi podczas transformacji chłoniaka grudkowego (follicular lymphoma – FL) do DLBCL, co potwierdza jego rolę jako genu supresorowego [46, 49].

Tabela I

Częstość występowania mutacji w genach zaangażowanych w patogenezę DLBCL [3, 4]

Table I. Frequencies of gene mutations implicated in the DLBCL pathogenesis [3, 4]

Szlak sygnałowy / procesGen (częstość występowania mutacji)
BCR/NF-κBMYD88 (18–27%), CD79B (14–15%), CARD11 (11–15%), TNFAIP3 (9–18%), TBL1XR1 (7–13%), KLHL6 (9–10%), NFKBIE (3–8%), ZC3H12A (3–7%), BCL10 (5%), NFKBIA (5%), PRKCB (4–5%), PTPN6 (4–5%), LYN (3–4%), TLR2 (3%)
Regulacja epigenetycznaKMT2D (25–33%), CREBBP (17–18%), HIST1H1E (13–16%), HIST1H1C (12%), EZH2 (7–9%), HIST1H1B (9%), EP300 (8%), HIST1H2BK (4–8%), HIST1H1D (7%), HIST1H2BC (5–6%), HIST1H2AC (6%), HIST1H2AM (6%), HIST2H2BE (5%)
TP53 / naprawa uszkodzeń DNATP53 (21–24%), UBE2A (4–8%), ZNF423 (2%)
Regulacja immunologicznaHLAB (12–22%), B2M (9–17%), HLAA (8–16%), TNFRSF14 (14%), CD58 (6–11%), CD70 (9%), HLAC (4–7%), CIITA (3–6%), CD274 (3%)
NOTCHDTX1 (12–15%), SPEN (9%), NOTCH2 (7%)
Migracja i adhezja komórekGNA13 (8–11%), RHOA (5%), GNA12 (3%), CXCR4 (3%)
ApoptozaPIM1 (22–29%), BCL2 (10–17%), FAS (8%)
Dojrzewanie i różnicowanie limfocytów BMEF2B (7–12%), IRF8 (11%), BCL6 (6–11%), PRDM1 (7–12%), EBF1 (11%), ZFP36L1 (8%), POU2F2 (6%), ETS1 (5%), IKZF3 (3%), BCL11A (3%)
Cykl komórkowyBTG1 (14–16%), CCND3 (5–11%)
PI3K–AKT–mTORPTEN (3–4%), PI3KCA (2%)
JAK-STATSTAT3 (6–10%), STAT6 (5%), IL6 (2%)

Mutacje inaktywujące acetylotransferazy CREBBP i EP300

Około 30% przypadków DLBCL ze znaczną przewagą z podtypem GCB wykazuje mutacje somatyczne i/lub delecje genów kodujących acetylotransferazy histonowe należące do rodziny białek KAT3: CREBBP oraz EP300. Białka te są plejotropowymi regulatorami ekspresji genów, które katalizują dodawanie grup acetylowych do specyficznych reszt lizynowych w histonach i białkach niehistonowych. Zaburzenia dotyczące genu CREBBP występują w około 25% przypadków DLBCL, a mutacje w genie EP30 są rzadsze i występują u około 5% chorych. Mutacje w genach CREBBP i EP300 powodują zaburzenie funkcji tych białek przez usunięcie domeny acetylotransferazy histonowej (HAT) lub przez wprowadzenie zmian aminokwasów w tej domenie, co powoduje zmniejszenie powinowactwa do Acetylo-CoA [22, 50]. Mutacje genu CREBBP przyczyniają się do limfomagenezy w wyniku upośledzenia wielu procesów biologicznych, szczególnie poprzez antagonizowanie protoonkogennej aktywności BLC6 przez podwójny mechanizm obejmujący: i) bezpośrednią acetylację białka BCL6, która zapobiega rekrutacji deacetylaz histonów (histone deacetylases – HDACs), a zatem upośledza jego funkcje jako represora transkrypcji [22, 51]; ii) acetylację H3K27 w sekwencjach promotor/wzmacniacz genów docelowych BCL6, która przeciwdziała represyjnemu działaniu BCL6 przez ułatwienie transkrypcji [52, 53]. W dodatku mutacje inaktywujące CREBBP/EP300 mogą powodować zmniejszenie acetylacji białka supresorowego – p53, co skutkuje upośledzeniem jego funkcji. Ponadto CREBBP wiąże i acetyluje sekwencje regulatorowe kilku genów zaangażowanych w prezentacje antygenu, w tym transaktywator CIITA i liczne loci kompleksu zgodności tkankowej klasy II (major histocompatibility complex class II – MHC-II), przyczyniając się w ten sposób do ucieczki nowotworu spod nadzoru immunologicznego [52, 53, 54].

APOPTOZA

BCL2

BCL2 (B-cell lymphoma 2) jest onkogenem zlokalizowanym na chromosomie 18q21 kodującym antyapoptotyczne białko BCL2. Jego główną funkcją jest promowanie przeżycia komórki i zahamowanie białek proapoptotycznych, takich jak BAX (Bcl-2-associated X protein) i BAK (Bcl-2 homologous antagonist/killer). Podczas prawidłowego rozwoju limfocytów B BCL2 ulega represji przez BCL6, ułatwiając w ten sposób apoptozę komórek z niewłaściwym receptorem BCR. Następnie BCL2 ulega reekspresji, a limfocyty B ulegają różnicowaniu w komórki plazmatyczne i komórki pamięci [13, 55]. W wyniku translokacji gen BCL2 zostaje przeniesiony z chromosomu 18 na chromosom 14 do loci genów kodujących IGH – t(14;18)(q32;q21). Translokacja umieszczająca onkogen BCL2 pod kontrolą silnego wzmacniacza transkrypcji genu immunoglobulinowego powoduje uaktywnienie transkrypcji tego genu, a w konsekwencji zahamowanie procesu apoptozy komórek. Rearanżacja genu BCL2 występuje w 34–44% przypadków GCB DLBCL i związana jest z gorszym rokowaniem [56]. Wykazano również, że rearanżacje genu BCL2 nie są jedynym mechanizmem prowadzącym do deregulacji ekspresji BCL2, nadekspresja tego białka może być związana z amplifikacją genu BCL2 niezależnie od t(14;18)(q32;q21) i występuje głównie w podtypie ABC DLBCL (~ 14%) [57]. Mutacje somatyczne obejmujące promotor i regiony kodujące BCL2 są wykrywane w około 35% DLBCL i znacznie częściej występują w podtypie GCB. Zmiany wpływające na region promotora BCL2 zakłócają wiązanie BCL6 i tym samym upośledzają indukowaną przez BCL6 represję transkrypcji BCL2, co skutkuje zwiększoną ekspresją BCL2 [13, 58].

Ryc. 1
Ryc. 1

Podtypy genetyczne DLBCL zaproponowane przez Schmitz i wsp. [3]

Amp – amplifikacja, Del – delecja, M – mutacja, T – translokacja

Fig 1. Genetic subgroups of DLBCL proposed by Schmitz et al. [3]

Amp – amplification, Del – deletion, M – mutation, T – translocation

Citation: Acta Haematologica Polonica 50, 4; 10.2478/ahp-2019-0033

ZMIANY WPŁYWAJĄCE NA MIGRACJE I ADHEZJE LIMFOCYTÓW B

W warunkach fizjologicznych limfocyty B ośrodka rozmnażania nie przechodzą do krążenia i nie mogą przeżyć poza centrum rozrodczym. Proces ten jest kontrolowany przez aktywność dwóch specyficznych dla ośrodków rozmnażania receptorów sprzężonych z białkami G (G-protein-coupled receptors – GPCRs): receptor dla sfingozyno-1-fosforanu (sphingosine-1-phosphate receptor 2 – S1PR2) i purynergiczny receptor P2Y8 (purinergic receptor P2Y, G-protein coupled, 8 – P2RY8). W odpowiedzi na ligandy lipidowe receptory te rekrutują dwa blisko spokrewnione białka G (Gα12 i Gα13) i stymulują aktywność Rho poprzez specyficzne czynniki wymiany nukleotydów guanylowych (guanine nucleotide exchange factors – GEFs), aby ostatecznie zahamować sygnalizację AKT i migrację komórek. W około 20% przypadków GCB DLBC zidentyfikowano mutacje inaktywujące w kilku składnikach tego szlaku, głównie w genach S1PR2, GNA13, a rzadziej w ARHGEF1 i P2RY8. Zmiany te są rzadko wykrywane w podtypie ABC DLBCL. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach wykazano, że delecja tych genów jest związana z zaburzeniem architektury centrów rozmnażania, a następnie przechodzeniem limfocytów B do krwi obwodowej i szpiku kostnego, prowadząc ostatecznie do rozwoju GCB DLBCL [59, 60, 61]. Ponadto mutacje w genie GNA13 i translokacje BCL2 często współwystępują w GCB DLBCL1, co sugeruje, że te nieprawidłowości mogą współdziałać w promowaniu rozwoju GCB DLBCL. Niedobory Gα13 sprzyjają rozprzestrzenianiu się limfocytów B w ośrodku rozrodczym, a nadekspresja BCL2 zapewnia przeżycie tych komórek poza centrum rozrodczym, przyczyniając się w ten sposób do limfomagenezy [59].

ABERRACJE GENU MYC

Gen MYC (v-Myc avian myelocytomatosis viral oncogene homolog) znajduje się na chromosomie 8q24 i koduje białko należące do rodziny czynników transkrypcyjnych zawierających motyw suwaka leucynowego. Białko MYC kontroluje wiele funkcji biologicznych, w tym proliferację, wzrost komórek, metabolizm energetyczny, różnicowanie, apoptozę oraz replikację DNA, niezależnie od jego aktywności transkrypcyjnej [62, 63]. W prawidłowych limfocytach B, transkrypcja MYC jest hamowana przez BCL6 [64]. Zwiększona ekspresja białka MYC może wystąpić w wyniku działania wielu mechanizmów, w tym translokacji chromosomowych, amplifikacji genu MYC, mutacji w obrębie genu i zmian liczby kopii. W 10–14% przypadków DLBCL typu GCB MYC ulega nieprawidłowej i konstytutywnej ekspresji jako wynik translokacji do loci genów kodujących IGH – t(8;14)(q24;q32) lub do loci genów kodujących IGL – t(2;8)(p12;q24) lub t(8;22)(q24;q11). Efektem translokacji jest nadekspresja genu, która z kolei skutkuje niekontrolowanym wzrostem i proliferacją komórek chłoniaka oraz wiąże się z gorszym rokowaniem [65, 66]. Może również prowadzić do represji apoptozy przez zwiększenie ekspresji genu supresorowego TP53 [67].

U około 5–10% pacjentów z DLBCL stwierdza się występowanie rearanżacji onkogenu MYC ze złożonym kariotypem. Najczęstszą cytogenetyczną nieprawidłowością towarzyszącą MYC jest t(14;18) dotycząca BCL2 i rzadziej rearanżacje BCL6 lub bardzo rzadko rearanżacje dotyczące genów BCL3 (B-cell lymphoma 3) lub CCND1. Chłoniaki zawierające rearanżacje BCL2 i/lub BCL6 wraz z nieprawidłowościami MYC nazywane są odpowiednio double-/triple-hit lymphoma (DHL/THL) [68]. Około 65% pacjentów DHL wykazuje translokacje MYC/BCL2, u 14% stwierdza się translokacje MYC/BCL6, a pozostałe 21% pacjentów ma wszystkie 3 rearanżacje MYC/BCL2/BCL6 (THL) [69]. Chłoniaki te zazwyczaj mają agresywny przebieg kliniczny charakteryzujący się zaawansowanym stadium choroby, umiejscowieniem pozawęzłowym (szpik kostny i centralny układ nerwowy), wysokim poziomem dehydrogenazy mleczanowej w surowicy (lactate dehydrogenase – LDH) i pośrednim oraz wysokim ryzykiem według Międzynarodowego Indeksu Prognostycznego (International Prognostic Index – IPI) [69, 70, 71].

Zaobserwowano również występowanie przypadków DLBCL z współwystępowaniem zwiększonej ekspresji białka MYC i BCL2, która nie jest związana z translokacją chromosomową tych genów, lecz może być spowodowana przez amplifikację genu i procesy posttranslacyjne. Ten rodzaj chłoniaków jest określany jako double expressor lymphoma (DEL) i występuje znacznie częściej niż DHL (w około 25–35% wszystkich przypadków DLBCL). W testach immunohistochemicznych do określenia chłoniaków DEL wprowadzono wartość progową odsetka komórek dodatnich dla MYC definiowaną jako obecność barwienia MYC w ≥ 40% komórek nowotworowych i obecność barwienia BCL2 w > 50% komórek nowotworowych. BCL2 promuje przeżycie komórek i w połączeniu z ekspresją MYC zwiększa proliferację i przeżycie komórek chłoniaka, co może wyjaśniać biologiczne podstawy agresywnego przebiegu chłoniaków DEL [1, 72, 73]. W badaniach przeprowadzonych przez Hu i wsp. [73] zaobserwowano, że koekspresja MYC/BCL2 w DLBCL jest związana z agresywnym przebiegiem klinicznym i częściej występuje w podtypie ABC DLBCL oraz przyczynia się do ogólnego gorszego rokowania u tych pacjentów. Ponadto, zwiększoną liczbę kopii MYC lub amplifikację genu stwierdzono w 8% do 20% przypadków DLBCL, ale wpływ tych zmian na rokowanie nie jest do końca wyjaśniony [74, 75]. U około 30% chorych z DLBCL wykazano występowanie mutacji w regionie kodującym (coding DNA sequence – CDS) oraz regionie mRNA niepodlegającym translacji (untranslated region – UTR) genu MYC [76].

REGULACJA IMMUNOLOGICZNA

Cząsteczki MHC

Kompleks zgodności tkankowej klasy I (major histocompatibility complex class I – MHC-I) składa się z łańcucha kodowanego przez geny HLA (HLAA, HLAB i HLAC) i β2-mikroglobuliny. Delecje lub mutacje inaktywujące w HLAA, HLAB i HLAC występują często w DLBCL, szczególnie w podtypie ABC. Delecje lub mutacje powodujące inaktywację β2-mikroglubuliny mogą być wykrywane w 29% przypadków DLBCL w podtypie GCB, jak również w ABC. Ponadto obniżony poziom MHC-I spowodowany może być przez brak ekspresji lub nieprawidłową lokalizację cytoplazmatyczną białka B2M/HLA-I, przy braku zmian genetycznych [3, 77].

Obniżenie ekspresji MHC-II zaobserwowano w 40–50% przypadków DLBCL, co korelowało ze złym rokowaniem u tych chorych. Mechanizmem odpowiedzialnym za redukcję poziomu MHC-II jest inaktywacja genu CIITA, który koduje transaktywator MHC-II [78, 79, 80]. Aberracje genu CIITA, w tym mutacje, delecje i rearanżacje, są częstsze w GCB (~ 20%) niż w podtypie ABC (~ 10%) i zazwyczaj skutkują zmniejszoną ekspresją MHC klasy II. Ponadto zaobserwowano mutacje w genach HLA-DMA i HLA-DMB, które zakłócają kompleks MHC klasy II, głównie w podtypie GCB DLBCL (~ 10%) [3].

CD58

CD58 jest ligandem receptora CD2 ulegającego ekspresji na limfocytach T i komórkach NK (natural killer), odpowiedzialnym za regulację adhezji i aktywację tych komórek. W 21% przypadków DLBCL wykazano mutacje i delecje genu CD58, które występują częściej w podtypie ABC (68%) niż w GCB (32%). Zaobserwowano, że utrata powierzchniowego białka CD58 na komórkach DLBCL zmniejsza skuteczność cytolizowania komórek DLBCL za pośrednictwem komórek NK [77, 81].

PD-L1 i PD-L2

Dodatkowe liczby kopii, amplifikacje i translokacje genów kodujących ligandy dla receptora programowanej śmierci 1/2 (programmed death receptor ligand 1/2 – PD-L1/PD-L2) wykryto w 27% przypadków DLBCL w podtypie innym niż GCB (non-DLBCL) i w około 6% w podtypie GCB [82]. Aberracje genu PDL1 korelują z nadekspresją PD-L1, ułatwiając w ten sposób wyczerpanie limfocytów T w mikrośrodowisku. Warianty strukturalne, w tym tandemowe duplikacje, inwersje, translokacje i delecje, które zakłócają 3ʹ UTR mRNA PDL1, zidentyfikowano w ~ 8% DLBCL. Te zmiany strukturalne potencjalnie zapobiegają wiązaniu pewnych hamujących mikroRNA, prowadząc w ten sposób do zwiększonej ekspresji PD-L1 [83].

INAKTYWACJA BIAŁKA P53

Gen TP53 znajduje się w chromosomie 17 i koduje białko p53 pełniące funkcje głównego supresora nowotworowego, występującego w komórkach organizmu ludzkiego. Białko to odgrywa istotną rolę w regulacji proliferacji komórek poprzez indukowanie końca cyklu komórkowego, apoptozy lub aktywowanie systemów naprawczych DNA [84]. Inaktywacja białka p53 może być spowodowana przez delecję fragmentu chromosomu 17 zawierającego gen TP53 lub przez mutacje punktowe w genie TP53, prowadzące do powstania nieaktywnego białka. Mutacje w genie TP53 uniemożliwiają hamowanie fazy G1 cyklu komórkowego oraz powodują deregulację apoptozy, skutkując transformacją nowotworową i proliferacją uszkodzonych komórek [85, 86]. Delecja genu TP53 występuje w 8–24% przypadków DLBCL, zarówno w podtypie GCB, jak i ABC. Ponadto mutacje punktowe zaobserwowano w około 20% przypadków obu podtypów DLBC i najczęściej są one zlokalizowane w eksonach 5–8, powodując zaburzenie motywu wiążącego DNA, tym samym zakłócają regulację transkrypcji za pośrednictwem p53 [3, 87, 88]. Nowe warianty pojedynczych nukleotydów (single nucleotide variations – SNVs) w obrębie regionu 3ʹ UTR TP53 zostały również zidentyfikowane w ~ 30% DLBCL [89].

Niedawno pojawiły się dane, które podkreślają potencjalny wpływ mutacji TP53 i nadekspresji p53 w DHL. Mutacje w genie TP53 stwierdzono u 20–30% chorych z DHL i uważa się, że przyczyniają się do negatywnego rokowania [90]. W badaniu przeprowadzonym przez Gebauer i wsp. [90] zaobserwowano, że mutacje w genie TP53 częściej występują w MYC/BCL2 DHL w porównaniu z klasycznym DLBCL lub DHL z rearanżacjami MYC/BCL6. Ponadto Clipson i wsp. [91] stwierdzili, że pacjenci z DLBCL z rearanżacjami MYC i mutacjami w genie TP53 wykazywali gorsze przeżycie niż pacjenci MYC/BCL2 DHL. Wang i wsp. [67] ocenili także wpływ ekspresji p53 w DLBCL z rearanżacją MYC, DLBCL z nadekspresją MYC, MYC/BCL2 DHL i DEL. W tych badaniach, nadekspresję p53 zdefiniowano jako występowanie ≥ 50% komórek pozytywnych i wiązała się ona z negatywnym rokowaniem, szczególnie w DLBCL z rearanżacjami MYC, nadekspresją MYC i DEL. Podsumowując, dostępne dane sugerują, że zarówno mutacje w genie TP53, jak i nadekspresja białka p53 może przyczynić się do gorszego rokowania u pacjentów z DLBCL.

INNE ZMIANY

Mutacje w genie TNFRSF14

Gen TNFRSF14 koduje receptor należący do nadrodziny receptorów błonowych czynnika martwicy nowotworów (tumor necrosis factor receptor superfamily member – TNFR), który ulega ekspresji zarówno w limfocytach B, jak i T [92]. W 30% przypadków DLBCL GCB, mutacje w genie TNFRSF14 dotyczą eksonów kodujących jego ektodomenę i są to mutacje zmiany sensu (~ 50%), nonsensowne (~ 40%) oraz mutacje powodujące zmianę ramki odczytu (~ 2,5%). W badaniach przeprowadzonych na myszach wykazano, że wyciszenie tego genu powoduje aktywacje proliferacji komórek B i zwiększony rozwój chłoniaków pochodzących z GC [3, 93].

Delecja genu CDKN2A

Inhibitor kinazy cyklino-zależnej (cyclin-dependent kinase inhibitor 2A – CDKN2A) jest białkiem supresorowym, zwanym również białkiem p16, kodowanym przez gen CDKN2A znajdujący się na chromosomie 9. Odgrywa ono istotną rolę w regulacji cyklu komórkowego, poprzez inhibicję kinaz cyklino-zależnych CDK4 i CDK6 zapobiega fosforylacji białka Rb. W efekcie białko Rb wiąże kompleks transkrypcyjny E2F i dezaktywuje go. Skutkiem tego działania jest zahamowanie przejścia komórki z fazy G1 cyklu komórkowego w fazę S. Inaktywacja genu zaburza prawidłowe funkcjonowanie cyklu komórkowego, co prowadzi do niekontrolowanej proliferacji komórek, a w konsekwencji do procesu transformacji nowotworowej [94]. Homozygotyczną delecję genu CDKN2A zaobserwowano u około 30% pacjentów z DLBCL, głównie w podtypie ABC [95].

Mutacje w genie FOXO1

Czynnik transkrypcyjny FOXO1 (Forkhead box protein O1) odgrywa kluczową rolę podczas różnicowania komórek B i jego aktywność jest negatywnie regulowana przez kaskadę PI3K-AKT i mTOR. Mutacje w genie FOXO1 zidentyfikowano w 8–10% wszystkich przypadków DLBCL. Ponadto wykazano, że związane są one ze zmniejszeniem całkowitego czasu przeżycia u chorych DLBCL leczonych R-CHOP niezależnie od pochodzenia komórkowego wg klasyfikacji COO i stopnia ryzyka wg IPI [96]. Występowanie mutacji w genie FOXO1 wydaje się być związane z gorszym rokowaniem u chorych z nawracającym/opornym DLBCL typu GCB [97].

NOWA MOLEKULARNA KLASYFIKACJA DLBCL

W 2018 r. Schmitz i wsp. [3] przeprowadzili badania na próbkach nowotworowych od 574 pacjentów z DLBCL przy użyciu sekwencjonowania całego egzomu i transkryptomu, analizy liczby kopii DNA oraz głębokiego ukierunkowanego sekwencjonowania aplikonu. Dzięki wdrożeniu odpowiedniego algorytmu analizy badacze zidentyfikowali cztery różne podtypy genetyczne DLBCL: MCD, BN2, N1 i EZH2. W podtypie MCD około 82% przypadków wykazywało mutacje L265P w genie MYD88 lub mutacje/amplifikacje genu CD79B, w 42% przypadków zaobserwowano jednocześnie obydwa zdarzenia. Ponadto stwierdzono amplifikacje genu SPIB, mutacje inaktywujące w genie BLIMP1/PRDM1 oraz występowanie genów supresorowych: CDKN2A, ETV6, BTG1 (B-cell translocation gene 1) i BTG2. Ponadto w 76% przypadków wykazano mutacje lub delecje w genach HLAA, HLAB lub HLAC, a w 30% mutacje w genie CD58. Podtyp BN2 był związany głównie z zaburzeniami w szlaku NOTCH, w 73% wykazano mutacje/amplifikacje genu NOTCH2 oraz translokację BCL6 (~ 73%). Ponadto zaobserwowano mutacje w genie SPEN, DTX1, TNFAIP3 (~ 55%), mutacje lub amplifikacje genu PRKCB i BCL10 (~ 47%). Podtyp N1 charakteryzował się głównie obecnością mutacji w genie NOTCH1, a także aberracjami w genach TNFAIP3, IRF4, ID3 i BCOR. W podtypie EZB wykazano zmiany genetyczne związane z typem GCB DLBCL i były to głównie translokacje w genie BCL2, mutacje w EZH2 i amplifikacje REL, a także inaktywacje genów supresorowych: TNFRSF14, CREBBP, EP300 i KMT2D. W 38% przypadków EZB wykazano zmiany w genach S1PR2 i GNA1314, w 49% przypadków mutację/amplifikację w genie STAT6 lub SOCS1, w 23% przypadków mutacje w MTOR lub amplifikację genu MIR17HG, w ~ 39% przypadków zmiany w genach MHC- II, głównie CIITA i HLA-DMA.

Każdy z tych podtypów posiada unikalne cechy kliniczne, molekularne i transkrypcyjne. W podgrupie ABC wykazano, że chorzy z podtypami MCD i N1 mieli gorsze rokowanie, a z podtypem BN2 mieli lepsze wyniki niż chorzy z innym ABC DLBCL. Podtyp EZB, który wykazywał głównie profil ekspresji genów GCB DLBCL, był związany z gorszym rokowaniem niż w przypadku innych GCB DLBCL. Ponadto zaobserwowano, że podtypy BN2 i EZB były związane z korzystnymi wynikami przeżycia po chemioterapii w porównaniu z podtypami MCD i N1, niezależnie od wyniku IPI.

Chapuy i wsp. [4] również zaproponowali nową klasyfikację molekularną na podstawie obszernej analizy genomowej u 304 chorych z DLBCL. Stosując inny algorytm klasyfikacji od algorytmu Schmitza i wsp. [3], autorzy zidentyfikowali 5 podgrup DLBCL o wyraźnych cechach genetycznych (C1-C5). W podtypie C1, który charakteryzował DLBCL typu ABC wykazano obecność translokacji BCL6 oraz mutacji w genie NOTCH2 lub SPEN, co sugeruje, że podtyp C1 i podtyp BN2 zaproponowany przez Schmitza i wsp. [3] są identyczne. Podtyp C3, który obejmuje głównie DLBCL typu GCB, związany był z obecnością translokacji BCL2, zmianami genetycznymi zakłócającymi regulatory epigenetyczne (KMT2D, CREBBP i EZH2) oraz aberracjami wpływającymi na PTEN, co sugeruje, że podtyp C3 i EZB są podobnymi jednostkami. W podtypie C5 zaobserwowano współwystępowanie mutacji L265P w genie MYD88 i mutacji w genie CD79B, co jest cechą charakterystyczną podtypu MCD opisanego przez Schmitza i wsp [3]. Natomiast podtyp C2 nie był związany z klasyfikacjami GCB i ABC DLBCL, charakteryzował się bialleliczną inaktywacją TP53 oraz delecją CDKN2A. W podtypie C4, który obejmował przypadki DLBCL typu GCB zaobserwowano nieprawidłowości w szlakach sygnałowych: BCR-PI3K, NFκB lub RAS-JAK, mutacje w genach histonów i w cząsteczkach zaangażowanych w odpowiedź immunologiczną (CD83 CD70 i CD58). Ta grupa badaczy wykazała również występowanie małej podgrupy DLBCL – podtyp C0, który charakteryzował się brakiem mutacji wiodących.

Badania Schmitz i wsp. [3] oraz Chapuy i wsp. [4] pokazują, że klasyfikacja DLBCL na podstawie aberracji genetycznych ma znaczenie kliniczne. Te klasyfikacje molekularne nie tylko dostarczają nowego spojrzenia na patogenezę DLBCL, ale także mogą pomóc klinicystom w identyfikacji pacjentów, u których standardowa immunochemioterapia najprawdopodobniej nie przyniesie skutku i będą musieli skorzystać z innych terapii.

Wkład autorów / Authors’ contributionsWedług kolejności.
Konflikt interesu / Conflict of interestNie występuje.
Finansowanie / Financial supportNie występuje.
Etyka / EthicsTreści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami UE oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.

Piśmiennictwo

References

  • [1]

    Swerdlow SH Campo E Pileri SA et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 2016;127(20):2375–90.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [2]

    Alizadeh AA Eisen MB Davis RE et al. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Nature 2000;403(6769):503–11.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [3]

    Schmitz R Wright GW Huang DW et al. Genetics and athogenesis of iffuse large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2018;378(15):1396–407.

    • Crossref
    • Export Citation
  • [4]

    Chapuy B Stewart C Dunford AJ et al. Molecular subtypes of diffuse large B cell lymphoma are associated with distinct pathogenic mechanisms and outcomes. Nat Med 2018;24(5):679–90.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [5]

    Ye BH Lista F Lo Coco F et al. Alterations of a zinc finger-encoding gene BCL-6 in diffuse large-cell lymphoma. Science 1993;262(5134):747–50.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [6]

    Chang CC Ye BH Chaganti RS Dalla-Favera R. BCL-6 a POZ/zinc-finger protein is a sequence-specific transcriptional repressor. Proc Natl Acad Sci 1996;93(14):6947–52.

    • Crossref
    • Export Citation
  • [7]

    Ye BH Cattoretti G Shen Q et al. The BCL-6 proto-oncogene controls germinal-centre formation and Th2-type inflammation. Nat Genet 1997;16(2):161–70.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [8]

    Ci W Polo JM Cerchietti L et al. The BCL6 transcriptional program features repression of multiple oncogenes in primary B cells and is deregulated in DLBCL. Blood 2009;113(22):5536–48.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [9]

    Phan RT Saito M Basso K Niu H Dalla-Favera R. BCL6 interacts with the transcription factor Miz-1 to suppress the cyclin-dependent kinase inhibitor p21 and cell cycle arrest in germinal center B cells. Nat Immunol 2005;6(10):1054–60.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [10]

    Phan RT Dalla-Favera R. The BCL6 proto-oncogene suppresses p53 expression in germinal-centre B cells. Nature 2004;432(7017):635–39.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [11]

    Ranuncolo SM Polo JM Dierov J et al. Bcl-6 mediates the germinal center B cell phenotype and lymphomagenesis through transcriptional repression of the DNA-damage sensor ATR. Nat Immunol 2007;8(7):705–14.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [12]

    Ranuncolo SM Polo JM Melnick A. BCL6 represses CHEK1 and suppresses DNA damage pathways in normal and malignant B-cells. Blood Cells Mol Dis 2008;41(1):95–9.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [13]

    Saito M Novak U Piovan E et al. BCL6 suppression of BCL2 via Miz1 and its disruption in diffuse large B cell lymphoma. Proc Natl Acad Sci 2009;106(27):11294–99.

    • Crossref
    • Export Citation
  • [14]

    Tunyaplin C Shaffer AL Angelin-Duclos CD Yu X Staudt LM Calame KL. Direct repression of prdm1 by Bcl-6 inhibits plasmacytic differentiation. J Immunol 2004;173(2):1158–65.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [15]

    Shaffer AL Lin KI Kuo TC et al. Blimp-1 orchestrates plasma cell differentiation by extinguishing the mature B cell gene expression program. Immunity 2002;17(1):51–62.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [16]

    Iqbal J Greiner TC Patel K et al. Distinctive patterns of BCL6 molecular alterations and their functional consequences in different subgroups of diffuse large B-cell lymphoma. Leukemia 2007;21(11):2332–43.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [17]

    Ye BH Chaganti S Chang CC et al. Chromosomal translocations cause deregulated BCL6 expression by promoter substitution in B cell lymphoma. EMBO J 1995;14(24):6209–17.

    • Crossref
    • Export Citation
  • [18]

    Pasqualucci L Migliazza A Basso K Houldsworth J Chaganti RS Dalla-Favera R. Mutations of the BCL6 proto-oncogene disrupt its negative autoregulation in diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2003;101(8):2914–23.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [19]

    Wang X Li Z Naganuma A Ye BH. Negative autoregulation of BCL-6 is bypassed by genetic alterations in diffuse large B cell lymphomas. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99(23):15018–23.

    • Crossref
    • Export Citation
  • [20]

    Ying CY Dominguez-Sola D Fabi M et al. MEF2B mutations lead to deregulated expression of the oncogene BCL6 in diffuse large B cell lymphoma. Nat Immunol 2013;14(10):1084–92.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [21]

    Duan S Cermak L Pagan JK et al. FBXO11 targets BCL6 for degradation and is inactivated in diffuse large B-cell lymphomas. Nature 2012;481(7379):90–3.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [22]

    Pasqualucci L Dominguez-Sola D Chiarenza A et al. Inactivating mutations of acetyltransferase genes in B-cell lymphoma. Nature 2011;471(7337):189–95.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [23]

    Mandelbaum J Bhagat G Tang H et al. BLIMP1 is a tumor suppressor gene frequently disrupted in activated B Cell-like diffuse large B cell lymphoma. Cancer Cell 2010;18(6):568–79.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [24]

    Calado DP Zhang B Srinivasan L. Constitutive canonical NF-kappaB activation cooperates with disruption of BLIMP1 in the pathogenesis of activated B cell-like diffuse large cell lymphoma. Cancer Cell 2010;18(6):580–9.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [25]

    Martins G Calame K. Regulation and Functions of Blimp-1 in T and B lymphocytes. Annu Rev Immunol 2008;26(1):133–69.

    • Crossref
    • Export Citation
  • [26]

    Davis RE Ngo VN Lenz G et al. Chronic active B-cell-receptor signalling in diffuse large B-cell lymphoma. Nature 2010;463(7277):88–92.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [27]

    Lenz G Davis RE Ngo VN et al. Oncogenic CARD11 mutations in human diffuse large B cell lymphoma. Science 2008;319(5870):1676–79.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [28]

    Tibiletti MG Martin V Bernasconi B et al. BCL2 BCL6 MYC MALT 1 and BCL10 rearrangements in nodal diffuse large B-cell lymphomas: a multicenter evaluation of a new set of fluorescent in situ hybridization probes and correlation with clinical outcome. Hum Pathol 2009;40(5):645–52.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [29]

    Willis TG Jadayel DM Du MQ et al. Bcl10 is involved in t(1;14) (p22;q32) of MALT B cell lymphoma and mutated in multiple tumor types. Cell 1999;96(1):35–45.

    • Crossref
    • Export Citation
  • [30]

    Ngo VN Young RM Schmitz R et al. Oncogenically active MYD88 mutations in human lymphoma. Nature 2011;470(7332):115–19.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [31]

    Dubois S Viailly PJ Bohers E et al. Biological and clinical relevance of associated genomic alterations in MYD88 L265P and non-L265P-mutated diffuse large B-cell lymphoma: Analysis of 361 cases. Clin Cancer Res 2017;23(9):2232–44.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [32]

    Lam LT Wright G Davis RE et al. Cooperative signaling through the signal transducer and activator of transcription 3 and nuclear factor-{kappa}B pathways in subtypes of diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2007;111(7):3701–13.

    • PubMed
    • Export Citation
  • [33]

    Wang JQ Jeelall YS Humburg P et al. Synergistic cooperation and crosstalk between MYD88L265P and mutations that dysregulate CD79B and surface IgM. J Exp Med 2017;214(9):2759–76.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [34]

    Compagno M Lim WK Grunn A et al. Mutations of multiple genes cause deregulation of NF-κB in diffuse large B-cell lymphoma. Nature 2009;459(7247):717–21.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [35]

    Kato M Sanada M Kato I et al. Frequent inactivation of A20 in B-cell lymphomas. Nature 2009;459(7247):712–6.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [36]

    Boone DL Turer EE Lee EG et al. The ubiquitin-modifying enzyme A20 is required for termination of Toll-like receptor responses. Nat Immunol 2004;5(10):1052–60.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [37]

    Gilmore TD Kalaitzidis D Liang MC Starczynowski DT. The c-Rel transcription factor and B-cell proliferation: a deal with the devil. Oncogene 2004;23(13):2275–86.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [38]

    Li L Xu-Monette ZY Ok CY et al. Prognostic impact of c-Rel nuclear expression and REL amplification and crosstalk between c-Rel and the p53 pathway in diffuse large B-cell lymphoma. Oncotarget 2015;6(27):23157–80.

    • PubMed
    • Export Citation
  • [39]

    Wang X Cao X Sun R et al. Clinical Significance of PTEN Deletion Mutation and Loss of PTEN Expression in De Novo Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Neoplasia 2018;20(6):574–93.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [40]

    Pfeifer M Grau M Lenze D et al. PTEN loss defines a PI3K/AKT pathway-dependent germinal center subtype of diffuse large B-cell lymphoma. Proc Natl Acad Sci USA 2013;110(30):12420–25.

    • Crossref
    • Export Citation
  • [41]

    Lee SY Kumano K Nakazaki K et al. Gain-of-function mutations and copy number increases of Notch2 in diffuse large B-cell lymphoma. Cancer Sci 2009;100(5):920–26.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [42]

    Béguelin W Popovic R Teater M et al. EZH2 is required for germinal center formation and somatic EZH2 mutations promote lymphoid transformation. Cancer Cell 2013;23(5):677–92.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [43]

    Caganova M Carrisi C Varano G et al. Germinal center dysregulation by histone methyltransferase EZH2 promotes lymphomagenesis. J Clin Invest 2013;123(12):5009–22.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [44]

    Morin RD Johnson NA Severson TM et al. Somatic mutations altering EZH2 (Tyr641) in follicular and diffuse large B-cell lymphomas of germinal-center origin. Nat Genet 2010;42(2):181–5.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [45]

    Shilatifard A. The COMPASS family of histone H3K4 methylases: mechanisms of regulation in development and disease pathogenesis. Annu Rev Biochem 2012;81(1):65–95.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [46]

    Zhang J Dominguez-Sola D HS Hussein S et al. Disruption of KMT2D perturbs germinal center B cell development and promotes lymphomagenesis. Nat Med 2015;21(10):1190–8.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [47]

    Morin RD Mendez-Lago M Mungall AJ et al. Frequent mutation of histone-modifying genes in non-Hodgkin lymphoma. Nature 2011;476(7360):298–303.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [48]

    Pasqualucci L Trifonov V Fabbri G et al. Analysis of the coding genome of diffuse large B-cell lymphoma. Nat Genet 2011;43(9):830–7.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [49]

    Ortega-Molina A Boss IW Canela A et al. The histone lysine methyltransferase KMT2D sustains a gene expression program that represses B cell lymphoma development. Nat Med 2015;21(10):1199–208.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [50]

    Goodman RH Smolik S. CBP/p300 in cell growth transformation and development. Genes Dev 2000;14(13):1553–77.

    • PubMed
    • Export Citation
  • [51]

    Bereshchenko OR Gu W Dalla-Favera R. Acetylation inactivates the transcriptional repressor BCL6. Nat Genet 2002;32(4):606–13.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [52]

    Jiang Y Ortega-Molina A Geng H et al. CREBBP inactivation promotes the development of HDAC3-dependent lymphomas. Cancer Discov 2017;7(1):38–53.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [53]

    Zhang J Vlasevska S Wells VA et al. The CREBBP acetyltransferase is a haploinsufficient tumor suppressor in B-cell lymphoma. Cancer Discov 2017;7(3):322–37.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [54]

    Hashwah H Schmid CA Kasser S et al. Inactivation of CREBBP expands the germinal center B cell compartment down-regulates MHCII expression and promotes DLBCL growth. Proc Natl Acad Sci USA 2017;114(36):9701–6.

    • Crossref
    • Export Citation
  • [55]

    Anderson MA Huang D Roberts A. Targeting BCL2 for the treatment of lymphoid malignancies. Semin Hematol 2014;51(3):219–27.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [56]

    Iqbal J Sanger WG Horsman DE et al. BCL2 translocation defines a unique tumor subset within the germinal center B-cell-like diffuse large B-cell lymphoma. Am J Pathol 2004;165(1):159–66.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [57]

    Monni O Joensuu H Franssila K Klefstrom J Alitalo K Knuutila S. BCL2 overexpression associated with chromosomal amplification in diffuse large B-cell lymphoma. Blood 1997;90(3):1168–74.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [58]

    Schuetz JM Johnson NA Morin RD et al. BCL2 mutations in diffuse large B-cell lymphoma. Leukemia 2012;26(6):1383–90.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • 59]

    Muppidi JR Schmitz R Green JA et al. Loss of signalling via Gα13 in germinal centre B-cell-derived lymphoma. Nature 2014;516(7530):254–8.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [60]

    Cattoretti G Mandelbaum J Lee N et al. Targeted disruption of the S1P2 sphingosine 1-phosphate receptor gene leads to diffuse large B-cell lymphoma formation. Cancer Res 2009;69(22):8686–92.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [61]

    Green JA Cyster JG. S1PR2 links germinal center confinement and growth regulation. Immunol Rev 2012;247(1):36–51.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [62]

    Conacci-Sorrell M McFerrin L Eisenman RN. An overview of MYC and its interactome. Cold Spring Harb Perspect Med 2014;4(1):1–24.

  • [63]

    Dominguez-Sola D Ying CY Grandori C et al. Non-transcriptional control of DNA replication by c-Myc. Nature 2007;448(7152):445–51.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [64]

    Dominguez-Sola D Victora GD Ying CY et al. The proto-oncogene MYC is required for selection in the germinal center and cyclic reentry. Nat Immunol 2012;13(11):1083–91.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [65]

    Karube K Campo E. MYC alterations in diffuse large B-cell lymphomas. Semin Hematol 2015;52(2):97–106.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [66]

    Barrans S Crouch S Smith A et al. Rearrangement of MYC is associated with poor prognosis in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated in the era of rituximab. J Clin Oncol 2010;28(20):3360–5.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [67]

    Wang XJ Medeiros LJ Bueso-Ramos CE et al. P53 expression correlates with poorer survival and augments the negative prognostic effect of MYC rearrangement expression or concurrent MYC/BCL2 expression in diffuse large B-cell lymphoma. Mod Pathol 2017;30(2):194–203.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [68]

    Aukema SM Siebert R Schuuring E et al. Double-hit B-cell lymphomas. Blood 2011;117(8):2319–31.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [69]

    Landsburg DJ Petrich AM Abramson JS et al. Impact of oncogene rearrangement patterns on outcomes in patients with double-hit non-Hodgkin lymphoma. Cancer 2016;122(4):559–64.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [70]

    Tomita N Tokunaka M Nakamura N et al. Clinicopathological features of lymphoma/leukemia patients carrying both BCL2 and MYC translocations. Haematologica 2009;94(7):935–43.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [71]

    Pedersen MØ Gang AO Poulsen TS et al. Double-hit BCL2/MYC translocations in a consecutive cohort of patients with large B-cell lymphoma – a single centre’s experience. Eur J Haematol 2012;89(1):63–71.

    • Crossref
    • Export Citation
  • [72]

    Johnson NA Slack GW Savage KJ et al. Concurrent expression of MYC and BCL2 in diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab plus cyclophosphamide doxorubicin vincristine and prednisone. J Clin Oncol 2012;30(28):3452–9.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [73]

    Hu S Xu-monette ZY Tzankov A et al. MYC/BCL2 protein coexpression contributes to the inferior survival of activated B-cell subtype of diffuse large B-cell lymphoma and demonstrates high-risk gene expression signatures: a report from The International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program. Blood 2013;121(20):4021–31.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [74]

    Lu T-X Fan L Wang L et al. MYC or BCL2 copy number aberration is a strong predictor of outcome in patients with diffuse large B-cell lymphoma. Oncotarget 2015;6(21):18374–88.

    • PubMed
    • Export Citation
  • [75]

    Stasik CJ Nitta H Zhang W et al. Increased MYC gene copy number correlates with increased mRNA levels in diffuse large B-cell lymphoma. Haematologica 2010;95(4):597–603.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [76]

    Xu-Monette ZY Deng Q Manyam GC et al. Clinical and biologic significance of MYC genetic mutations in de novo diffuse large B-cell lymphoma. Clin Cancer Res 2016;22(14):3593–605.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [77]

    Challa-Malladi M Lieu YK Califano O et al. Combined genetic inactivation of β2-Microglobulin and CD58 reveals frequent escape from immune recognition in diffuse large B cell lymphoma. Cancer Cell 2011;20(6):728–40.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [78]

    Rimsza LM Roberts RA Miller TP et al. Loss of MHC class II gene and protein expression in diffuse large B-cell lymphoma is related to decreased tumor immunosurveillance and poor patient survival regardless of other prognostic factors: a follow-up study from the Leukemia and Lymphoma Molecular Profiling Project. Blood 2004;103(11):4251–8.

    • PubMed
    • Export Citation
  • [79]

    Mottok A Woolcock B Chan FC et al. Genomic alterations in CIITA are frequent in primary mediastinal large B cell lymphoma and are associated with diminished MHC Class II expression. Cell Rep 2015;13(7):1418–31.

    • Crossref
    • Export Citation
  • [80]

    Steidl C Shah SP Woolcock BW et al. MHC class II transactivator CIITA is a recurrent gene fusion partner in lymphoid cancers. Nature 2011;471(7338):377–81.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [81]

    Moingeon P Chang HC Wallner BP Stebbins C Frey AZ Reinherz EL. CD2-mediated adhesion facilitates T lymphocyte antigen recognition function. Nature 1989;339(6222):312–4.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [82]

    Georgiou K Chen L Berglund M et al. Genetic basis of PD-L1 overexpression in diffuse large B-cell lymphomas. Blood 2016;127(24):3026–34.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [83]

    Cortez MA Ivan C Valdecanas D et al. PDL1 Regulation by p53 via miR-34. J Natl Cancer Inst 2015;108(1):1–9.

  • [84]

    Bieging KT Mello SS Attardi LD. Unravelling mechanisms of p53-mediated tumour suppression. Nat Rev Cancer 2014;14(5):359–70.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [85]

    Levine A Momand J Finlay C. The p53 tumour suppressor gene. Nature 1991;351(6326):453–6.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [86]

    el-Deiry WS Harper JW O’Connor PM et al. WAF1/CIP1 is induced in p53-mediated G1 arrest and apoptosis. Cancer Res 1994;54(5):1169–74.

    • PubMed
    • Export Citation
  • [87]

    Xu-Monette ZY Medeiros LJ Li Y et al. Dysfunction of the TP53 tumor suppressor gene in lymphoid malignancies. Blood 2012;119(16):3668–83.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [88]

    Xu-Monette ZY Wu L Visco C et al. Mutational profile and prognostic significance of TP53 in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with R-CHOP: report from an International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program Study. Blood 2012;120(19):3986–96.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [89]

    Li Y Gordon MW Xu-Monette ZY et al. Single nucleotide variation in the TP53 3′ untranslated region in diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab-CHOP: a report from the International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program. Blood 2013;121(22):4529–40.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [90]

    Gebauer N Bernard V Gebauer W Thorns C Feller AC Merz H. TP53 mutations are frequent events in double-hit B-cell lymphomas with MYC and BCL2 but not MYC and BCL6 translocations. Leuk Lymphoma 2015;56(1):179–85.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [91]

    Clipson A Barrans S Zeng N et al. The prognosis of MYC translocation positive diffuse large B-cell lymphoma depends on the second hit. J Pathol Clin Res 2015;1(3):125–33.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [92]

    Steinberg MW Cheung TC Ware CF. The signaling networks of the herpesvirus entry mediator (TNFRSF14) in immune regulation. Immunol Rev 2011;244(1):169–87.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [93]

    Boice M Salloum D Mourcin F et al. Loss of the HVEM tumor suppressor in lymphoma and restoration by modified CAR-T sells. Cell 2016;167(2):405–18.

    • Crossref
    • Export Citation
  • [94]

    Jardin F Jais JP Molina TJ et al. Diffuse large B-cell lymphomas with CDKN2A deletion have a distinct gene expression signature and a poor prognosis under R-CHOP treatment: a GELA study. Blood 2010;116(7):1092–104.

    • Crossref
    • Export Citation
  • [95]

    Fabbri G Khiabanian H Holmes AB et al. Genetic lesions associated with chronic lymphocytic leukemia transformation to Richter syndrome. J Exp Med 2013;210(11):2273–88.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [96]

    Trinh DL Scott DW Morin RD et al. Analysis of FOXO1 mutations in diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2013;121(18):3666–74.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [97]

    Morin RD Assouline S Alcaide M et al. Genetic landscapes of relapsed and refractory diffuse large B-cell lymphomas. Clin Cancer Res 2016;22(9):2290–300.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation

If the inline PDF is not rendering correctly, you can download the PDF file here.

  • [1]

    Swerdlow SH Campo E Pileri SA et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 2016;127(20):2375–90.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [2]

    Alizadeh AA Eisen MB Davis RE et al. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Nature 2000;403(6769):503–11.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [3]

    Schmitz R Wright GW Huang DW et al. Genetics and athogenesis of iffuse large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2018;378(15):1396–407.

    • Crossref
    • Export Citation
  • [4]

    Chapuy B Stewart C Dunford AJ et al. Molecular subtypes of diffuse large B cell lymphoma are associated with distinct pathogenic mechanisms and outcomes. Nat Med 2018;24(5):679–90.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [5]

    Ye BH Lista F Lo Coco F et al. Alterations of a zinc finger-encoding gene BCL-6 in diffuse large-cell lymphoma. Science 1993;262(5134):747–50.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [6]

    Chang CC Ye BH Chaganti RS Dalla-Favera R. BCL-6 a POZ/zinc-finger protein is a sequence-specific transcriptional repressor. Proc Natl Acad Sci 1996;93(14):6947–52.

    • Crossref
    • Export Citation
  • [7]

    Ye BH Cattoretti G Shen Q et al. The BCL-6 proto-oncogene controls germinal-centre formation and Th2-type inflammation. Nat Genet 1997;16(2):161–70.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [8]

    Ci W Polo JM Cerchietti L et al. The BCL6 transcriptional program features repression of multiple oncogenes in primary B cells and is deregulated in DLBCL. Blood 2009;113(22):5536–48.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [9]

    Phan RT Saito M Basso K Niu H Dalla-Favera R. BCL6 interacts with the transcription factor Miz-1 to suppress the cyclin-dependent kinase inhibitor p21 and cell cycle arrest in germinal center B cells. Nat Immunol 2005;6(10):1054–60.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [10]

    Phan RT Dalla-Favera R. The BCL6 proto-oncogene suppresses p53 expression in germinal-centre B cells. Nature 2004;432(7017):635–39.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [11]

    Ranuncolo SM Polo JM Dierov J et al. Bcl-6 mediates the germinal center B cell phenotype and lymphomagenesis through transcriptional repression of the DNA-damage sensor ATR. Nat Immunol 2007;8(7):705–14.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [12]

    Ranuncolo SM Polo JM Melnick A. BCL6 represses CHEK1 and suppresses DNA damage pathways in normal and malignant B-cells. Blood Cells Mol Dis 2008;41(1):95–9.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [13]

    Saito M Novak U Piovan E et al. BCL6 suppression of BCL2 via Miz1 and its disruption in diffuse large B cell lymphoma. Proc Natl Acad Sci 2009;106(27):11294–99.

    • Crossref
    • Export Citation
  • [14]

    Tunyaplin C Shaffer AL Angelin-Duclos CD Yu X Staudt LM Calame KL. Direct repression of prdm1 by Bcl-6 inhibits plasmacytic differentiation. J Immunol 2004;173(2):1158–65.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [15]

    Shaffer AL Lin KI Kuo TC et al. Blimp-1 orchestrates plasma cell differentiation by extinguishing the mature B cell gene expression program. Immunity 2002;17(1):51–62.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [16]

    Iqbal J Greiner TC Patel K et al. Distinctive patterns of BCL6 molecular alterations and their functional consequences in different subgroups of diffuse large B-cell lymphoma. Leukemia 2007;21(11):2332–43.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [17]

    Ye BH Chaganti S Chang CC et al. Chromosomal translocations cause deregulated BCL6 expression by promoter substitution in B cell lymphoma. EMBO J 1995;14(24):6209–17.

    • Crossref
    • Export Citation
  • [18]

    Pasqualucci L Migliazza A Basso K Houldsworth J Chaganti RS Dalla-Favera R. Mutations of the BCL6 proto-oncogene disrupt its negative autoregulation in diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2003;101(8):2914–23.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [19]

    Wang X Li Z Naganuma A Ye BH. Negative autoregulation of BCL-6 is bypassed by genetic alterations in diffuse large B cell lymphomas. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99(23):15018–23.

    • Crossref
    • Export Citation
  • [20]

    Ying CY Dominguez-Sola D Fabi M et al. MEF2B mutations lead to deregulated expression of the oncogene BCL6 in diffuse large B cell lymphoma. Nat Immunol 2013;14(10):1084–92.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [21]

    Duan S Cermak L Pagan JK et al. FBXO11 targets BCL6 for degradation and is inactivated in diffuse large B-cell lymphomas. Nature 2012;481(7379):90–3.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [22]

    Pasqualucci L Dominguez-Sola D Chiarenza A et al. Inactivating mutations of acetyltransferase genes in B-cell lymphoma. Nature 2011;471(7337):189–95.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [23]

    Mandelbaum J Bhagat G Tang H et al. BLIMP1 is a tumor suppressor gene frequently disrupted in activated B Cell-like diffuse large B cell lymphoma. Cancer Cell 2010;18(6):568–79.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [24]

    Calado DP Zhang B Srinivasan L. Constitutive canonical NF-kappaB activation cooperates with disruption of BLIMP1 in the pathogenesis of activated B cell-like diffuse large cell lymphoma. Cancer Cell 2010;18(6):580–9.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [25]

    Martins G Calame K. Regulation and Functions of Blimp-1 in T and B lymphocytes. Annu Rev Immunol 2008;26(1):133–69.

    • Crossref
    • Export Citation
  • [26]

    Davis RE Ngo VN Lenz G et al. Chronic active B-cell-receptor signalling in diffuse large B-cell lymphoma. Nature 2010;463(7277):88–92.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [27]

    Lenz G Davis RE Ngo VN et al. Oncogenic CARD11 mutations in human diffuse large B cell lymphoma. Science 2008;319(5870):1676–79.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [28]

    Tibiletti MG Martin V Bernasconi B et al. BCL2 BCL6 MYC MALT 1 and BCL10 rearrangements in nodal diffuse large B-cell lymphomas: a multicenter evaluation of a new set of fluorescent in situ hybridization probes and correlation with clinical outcome. Hum Pathol 2009;40(5):645–52.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [29]

    Willis TG Jadayel DM Du MQ et al. Bcl10 is involved in t(1;14) (p22;q32) of MALT B cell lymphoma and mutated in multiple tumor types. Cell 1999;96(1):35–45.

    • Crossref
    • Export Citation
  • [30]

    Ngo VN Young RM Schmitz R et al. Oncogenically active MYD88 mutations in human lymphoma. Nature 2011;470(7332):115–19.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [31]

    Dubois S Viailly PJ Bohers E et al. Biological and clinical relevance of associated genomic alterations in MYD88 L265P and non-L265P-mutated diffuse large B-cell lymphoma: Analysis of 361 cases. Clin Cancer Res 2017;23(9):2232–44.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [32]

    Lam LT Wright G Davis RE et al. Cooperative signaling through the signal transducer and activator of transcription 3 and nuclear factor-{kappa}B pathways in subtypes of diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2007;111(7):3701–13.

    • PubMed
    • Export Citation
  • [33]

    Wang JQ Jeelall YS Humburg P et al. Synergistic cooperation and crosstalk between MYD88L265P and mutations that dysregulate CD79B and surface IgM. J Exp Med 2017;214(9):2759–76.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [34]

    Compagno M Lim WK Grunn A et al. Mutations of multiple genes cause deregulation of NF-κB in diffuse large B-cell lymphoma. Nature 2009;459(7247):717–21.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [35]

    Kato M Sanada M Kato I et al. Frequent inactivation of A20 in B-cell lymphomas. Nature 2009;459(7247):712–6.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [36]

    Boone DL Turer EE Lee EG et al. The ubiquitin-modifying enzyme A20 is required for termination of Toll-like receptor responses. Nat Immunol 2004;5(10):1052–60.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [37]

    Gilmore TD Kalaitzidis D Liang MC Starczynowski DT. The c-Rel transcription factor and B-cell proliferation: a deal with the devil. Oncogene 2004;23(13):2275–86.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [38]

    Li L Xu-Monette ZY Ok CY et al. Prognostic impact of c-Rel nuclear expression and REL amplification and crosstalk between c-Rel and the p53 pathway in diffuse large B-cell lymphoma. Oncotarget 2015;6(27):23157–80.

    • PubMed
    • Export Citation
  • [39]

    Wang X Cao X Sun R et al. Clinical Significance of PTEN Deletion Mutation and Loss of PTEN Expression in De Novo Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Neoplasia 2018;20(6):574–93.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [40]

    Pfeifer M Grau M Lenze D et al. PTEN loss defines a PI3K/AKT pathway-dependent germinal center subtype of diffuse large B-cell lymphoma. Proc Natl Acad Sci USA 2013;110(30):12420–25.

    • Crossref
    • Export Citation
  • [41]

    Lee SY Kumano K Nakazaki K et al. Gain-of-function mutations and copy number increases of Notch2 in diffuse large B-cell lymphoma. Cancer Sci 2009;100(5):920–26.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [42]

    Béguelin W Popovic R Teater M et al. EZH2 is required for germinal center formation and somatic EZH2 mutations promote lymphoid transformation. Cancer Cell 2013;23(5):677–92.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [43]

    Caganova M Carrisi C Varano G et al. Germinal center dysregulation by histone methyltransferase EZH2 promotes lymphomagenesis. J Clin Invest 2013;123(12):5009–22.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [44]

    Morin RD Johnson NA Severson TM et al. Somatic mutations altering EZH2 (Tyr641) in follicular and diffuse large B-cell lymphomas of germinal-center origin. Nat Genet 2010;42(2):181–5.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [45]

    Shilatifard A. The COMPASS family of histone H3K4 methylases: mechanisms of regulation in development and disease pathogenesis. Annu Rev Biochem 2012;81(1):65–95.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [46]

    Zhang J Dominguez-Sola D HS Hussein S et al. Disruption of KMT2D perturbs germinal center B cell development and promotes lymphomagenesis. Nat Med 2015;21(10):1190–8.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [47]

    Morin RD Mendez-Lago M Mungall AJ et al. Frequent mutation of histone-modifying genes in non-Hodgkin lymphoma. Nature 2011;476(7360):298–303.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [48]

    Pasqualucci L Trifonov V Fabbri G et al. Analysis of the coding genome of diffuse large B-cell lymphoma. Nat Genet 2011;43(9):830–7.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [49]

    Ortega-Molina A Boss IW Canela A et al. The histone lysine methyltransferase KMT2D sustains a gene expression program that represses B cell lymphoma development. Nat Med 2015;21(10):1199–208.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [50]

    Goodman RH Smolik S. CBP/p300 in cell growth transformation and development. Genes Dev 2000;14(13):1553–77.

    • PubMed
    • Export Citation
  • [51]

    Bereshchenko OR Gu W Dalla-Favera R. Acetylation inactivates the transcriptional repressor BCL6. Nat Genet 2002;32(4):606–13.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [52]

    Jiang Y Ortega-Molina A Geng H et al. CREBBP inactivation promotes the development of HDAC3-dependent lymphomas. Cancer Discov 2017;7(1):38–53.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [53]

    Zhang J Vlasevska S Wells VA et al. The CREBBP acetyltransferase is a haploinsufficient tumor suppressor in B-cell lymphoma. Cancer Discov 2017;7(3):322–37.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [54]

    Hashwah H Schmid CA Kasser S et al. Inactivation of CREBBP expands the germinal center B cell compartment down-regulates MHCII expression and promotes DLBCL growth. Proc Natl Acad Sci USA 2017;114(36):9701–6.

    • Crossref
    • Export Citation
  • [55]

    Anderson MA Huang D Roberts A. Targeting BCL2 for the treatment of lymphoid malignancies. Semin Hematol 2014;51(3):219–27.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [56]

    Iqbal J Sanger WG Horsman DE et al. BCL2 translocation defines a unique tumor subset within the germinal center B-cell-like diffuse large B-cell lymphoma. Am J Pathol 2004;165(1):159–66.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [57]

    Monni O Joensuu H Franssila K Klefstrom J Alitalo K Knuutila S. BCL2 overexpression associated with chromosomal amplification in diffuse large B-cell lymphoma. Blood 1997;90(3):1168–74.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [58]

    Schuetz JM Johnson NA Morin RD et al. BCL2 mutations in diffuse large B-cell lymphoma. Leukemia 2012;26(6):1383–90.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • 59]

    Muppidi JR Schmitz R Green JA et al. Loss of signalling via Gα13 in germinal centre B-cell-derived lymphoma. Nature 2014;516(7530):254–8.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [60]

    Cattoretti G Mandelbaum J Lee N et al. Targeted disruption of the S1P2 sphingosine 1-phosphate receptor gene leads to diffuse large B-cell lymphoma formation. Cancer Res 2009;69(22):8686–92.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [61]

    Green JA Cyster JG. S1PR2 links germinal center confinement and growth regulation. Immunol Rev 2012;247(1):36–51.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [62]

    Conacci-Sorrell M McFerrin L Eisenman RN. An overview of MYC and its interactome. Cold Spring Harb Perspect Med 2014;4(1):1–24.

  • [63]

    Dominguez-Sola D Ying CY Grandori C et al. Non-transcriptional control of DNA replication by c-Myc. Nature 2007;448(7152):445–51.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [64]

    Dominguez-Sola D Victora GD Ying CY et al. The proto-oncogene MYC is required for selection in the germinal center and cyclic reentry. Nat Immunol 2012;13(11):1083–91.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [65]

    Karube K Campo E. MYC alterations in diffuse large B-cell lymphomas. Semin Hematol 2015;52(2):97–106.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [66]

    Barrans S Crouch S Smith A et al. Rearrangement of MYC is associated with poor prognosis in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated in the era of rituximab. J Clin Oncol 2010;28(20):3360–5.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [67]

    Wang XJ Medeiros LJ Bueso-Ramos CE et al. P53 expression correlates with poorer survival and augments the negative prognostic effect of MYC rearrangement expression or concurrent MYC/BCL2 expression in diffuse large B-cell lymphoma. Mod Pathol 2017;30(2):194–203.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [68]

    Aukema SM Siebert R Schuuring E et al. Double-hit B-cell lymphomas. Blood 2011;117(8):2319–31.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [69]

    Landsburg DJ Petrich AM Abramson JS et al. Impact of oncogene rearrangement patterns on outcomes in patients with double-hit non-Hodgkin lymphoma. Cancer 2016;122(4):559–64.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [70]

    Tomita N Tokunaka M Nakamura N et al. Clinicopathological features of lymphoma/leukemia patients carrying both BCL2 and MYC translocations. Haematologica 2009;94(7):935–43.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [71]

    Pedersen MØ Gang AO Poulsen TS et al. Double-hit BCL2/MYC translocations in a consecutive cohort of patients with large B-cell lymphoma – a single centre’s experience. Eur J Haematol 2012;89(1):63–71.

    • Crossref
    • Export Citation
  • [72]

    Johnson NA Slack GW Savage KJ et al. Concurrent expression of MYC and BCL2 in diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab plus cyclophosphamide doxorubicin vincristine and prednisone. J Clin Oncol 2012;30(28):3452–9.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [73]

    Hu S Xu-monette ZY Tzankov A et al. MYC/BCL2 protein coexpression contributes to the inferior survival of activated B-cell subtype of diffuse large B-cell lymphoma and demonstrates high-risk gene expression signatures: a report from The International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program. Blood 2013;121(20):4021–31.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [74]

    Lu T-X Fan L Wang L et al. MYC or BCL2 copy number aberration is a strong predictor of outcome in patients with diffuse large B-cell lymphoma. Oncotarget 2015;6(21):18374–88.

    • PubMed
    • Export Citation
  • [75]

    Stasik CJ Nitta H Zhang W et al. Increased MYC gene copy number correlates with increased mRNA levels in diffuse large B-cell lymphoma. Haematologica 2010;95(4):597–603.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [76]

    Xu-Monette ZY Deng Q Manyam GC et al. Clinical and biologic significance of MYC genetic mutations in de novo diffuse large B-cell lymphoma. Clin Cancer Res 2016;22(14):3593–605.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [77]

    Challa-Malladi M Lieu YK Califano O et al. Combined genetic inactivation of β2-Microglobulin and CD58 reveals frequent escape from immune recognition in diffuse large B cell lymphoma. Cancer Cell 2011;20(6):728–40.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [78]

    Rimsza LM Roberts RA Miller TP et al. Loss of MHC class II gene and protein expression in diffuse large B-cell lymphoma is related to decreased tumor immunosurveillance and poor patient survival regardless of other prognostic factors: a follow-up study from the Leukemia and Lymphoma Molecular Profiling Project. Blood 2004;103(11):4251–8.

    • PubMed
    • Export Citation
  • [79]

    Mottok A Woolcock B Chan FC et al. Genomic alterations in CIITA are frequent in primary mediastinal large B cell lymphoma and are associated with diminished MHC Class II expression. Cell Rep 2015;13(7):1418–31.

    • Crossref
    • Export Citation
  • [80]

    Steidl C Shah SP Woolcock BW et al. MHC class II transactivator CIITA is a recurrent gene fusion partner in lymphoid cancers. Nature 2011;471(7338):377–81.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [81]

    Moingeon P Chang HC Wallner BP Stebbins C Frey AZ Reinherz EL. CD2-mediated adhesion facilitates T lymphocyte antigen recognition function. Nature 1989;339(6222):312–4.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [82]

    Georgiou K Chen L Berglund M et al. Genetic basis of PD-L1 overexpression in diffuse large B-cell lymphomas. Blood 2016;127(24):3026–34.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [83]

    Cortez MA Ivan C Valdecanas D et al. PDL1 Regulation by p53 via miR-34. J Natl Cancer Inst 2015;108(1):1–9.

  • [84]

    Bieging KT Mello SS Attardi LD. Unravelling mechanisms of p53-mediated tumour suppression. Nat Rev Cancer 2014;14(5):359–70.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [85]

    Levine A Momand J Finlay C. The p53 tumour suppressor gene. Nature 1991;351(6326):453–6.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [86]

    el-Deiry WS Harper JW O’Connor PM et al. WAF1/CIP1 is induced in p53-mediated G1 arrest and apoptosis. Cancer Res 1994;54(5):1169–74.

    • PubMed
    • Export Citation
  • [87]

    Xu-Monette ZY Medeiros LJ Li Y et al. Dysfunction of the TP53 tumor suppressor gene in lymphoid malignancies. Blood 2012;119(16):3668–83.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [88]

    Xu-Monette ZY Wu L Visco C et al. Mutational profile and prognostic significance of TP53 in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with R-CHOP: report from an International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program Study. Blood 2012;120(19):3986–96.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [89]

    Li Y Gordon MW Xu-Monette ZY et al. Single nucleotide variation in the TP53 3′ untranslated region in diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab-CHOP: a report from the International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program. Blood 2013;121(22):4529–40.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [90]

    Gebauer N Bernard V Gebauer W Thorns C Feller AC Merz H. TP53 mutations are frequent events in double-hit B-cell lymphomas with MYC and BCL2 but not MYC and BCL6 translocations. Leuk Lymphoma 2015;56(1):179–85.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [91]

    Clipson A Barrans S Zeng N et al. The prognosis of MYC translocation positive diffuse large B-cell lymphoma depends on the second hit. J Pathol Clin Res 2015;1(3):125–33.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [92]

    Steinberg MW Cheung TC Ware CF. The signaling networks of the herpesvirus entry mediator (TNFRSF14) in immune regulation. Immunol Rev 2011;244(1):169–87.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [93]

    Boice M Salloum D Mourcin F et al. Loss of the HVEM tumor suppressor in lymphoma and restoration by modified CAR-T sells. Cell 2016;167(2):405–18.

    • Crossref
    • Export Citation
  • [94]

    Jardin F Jais JP Molina TJ et al. Diffuse large B-cell lymphomas with CDKN2A deletion have a distinct gene expression signature and a poor prognosis under R-CHOP treatment: a GELA study. Blood 2010;116(7):1092–104.

    • Crossref
    • Export Citation
  • [95]

    Fabbri G Khiabanian H Holmes AB et al. Genetic lesions associated with chronic lymphocytic leukemia transformation to Richter syndrome. J Exp Med 2013;210(11):2273–88.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [96]

    Trinh DL Scott DW Morin RD et al. Analysis of FOXO1 mutations in diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2013;121(18):3666–74.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [97]

    Morin RD Assouline S Alcaide M et al. Genetic landscapes of relapsed and refractory diffuse large B-cell lymphomas. Clin Cancer Res 2016;22(9):2290–300.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
Search
Journal information
Impact Factor


CiteScore 2018: 0.17

SCImago Journal Rank (SJR) 2018: 0.112
Source Normalized Impact per Paper (SNIP) 2018: 0.108

Figures
  • View in gallery

    Podtypy genetyczne DLBCL zaproponowane przez Schmitz i wsp. [3]

    Amp – amplifikacja, Del – delecja, M – mutacja, T – translokacja

    Fig 1. Genetic subgroups of DLBCL proposed by Schmitz et al. [3]

    Amp – amplification, Del – deletion, M – mutation, T – translocation

Metrics
All Time Past Year Past 30 Days
Abstract Views 0 0 0
Full Text Views 145 145 73
PDF Downloads 56 56 25