Niedokrwistość aplastyczna związana z zapaleniem wątroby

Open access

Streszczenie

W pracy przedstawiono rzadką postać nabytej niedokrwistości aplastycznej (AA), anemię aplastyczną związaną z uszkodzeniem wątroby (hepatitis-associated aplastic anemia – HAAA). Choroba dotyczy młodych mężczyzn bez wcześniejszego wywiadu chorób przewlekłych. Najczęściej stwierdza się zapalenie wątroby przebiegające ze wzrostem enzymów wątrobowych, zazwyczaj również z hiperbilirubinemią. Po około 2-3 miesiącach od objawów zapalenia wątroby u chorych rozwija się niedokrwistość aplastyczna. U większości z tych pacjentów badania wirusologiczne są negatywne. Podejrzewa się zakażenie wirusami zapalenia wątroby trudnymi do identyfikacji, innymi niż wirusy A, B, C czy G. Efekty leczenia immunosupresyjnego oraz transplantacji komórek macierzystych hematopoezy są porównywalne w HAAA, jak w AA bez cech uszkodzenia wątroby.

Niedokrwistość aplastyczna (aplastic anaemia – AA) to choroba, która charakteryzuje się cytopenią we krwi obwodowej oraz hipoplazją lub aplazją komórek hematopoetycznych szpiku kostnego, bez obecności komórek patologicznych dla jego utkania [14]. Zaburzenia przebiegające z nieefektywną hematopoezą dzieli się na wrodzone i nabyte. W przypadku zaburzeń wrodzonych występuje genetycznie uwarunkowany defekt, prowadzący do uszkodzenia funkcji szpiku.

Anemia aplastyczna idiopatyczna to nabyta postać AA, której podłoże jest autoimmunologiczne. Wśród nabytych zaburzeń przebiegających z nieefektywną hematopoezą możemy wyróżnić postaci związane z uszkodzeniem wątroby (hepatitis associated aplastic anemia – HAAA). Jest to rzadka postać anemii aplastycznej, której częstość opisywano jako 2% do 5% wszystkich przypadków AA. W Azji sięga nawet około 20% [5, 6, 7]. W dużej analizie przeprowadzonej przez grupę roboczą ds. anemii aplastycznej przy Europejskiej Grupie ds. Transplantacji Szpiku (Severe Aplastic Anemia Working Party of the European Blood and Marrow Transplant Group – SAA-WP EBMT), dotyczącej lat 1990–2007, oceniono średni wskaźnik chorobowości w Europie na 5,4 % przypadków AA, zaobserwowano jednak częstsze występowanie w Europie Środkowej, ok. 10% w Rosji, Polsce, Białorusi, Litwie [6].

HAAA najczęściej występuje u młodych mężczyzn i pojawia się w około 2–6 miesięcy po epizodzie ostrego uszkodzenia wątroby [5,6,7,8,9]. Opisywano również pojedyncze przypadki wystąpienia pancytopenii równoczasowo z cechami uszkodzenia wątroby [10]. Choroba pojawia się u osób bez schorzeń przewlekłych w wywiadzie i rozpoczyna się objawami typowymi dla uszkodzenia wątroby: żółtaczką, osłabieniem, bólami brzucha. U pacjentów występują typowe odchylenia w badaniach laboratoryjnych: podwyższone stężenia AST, ALT, bilirubiny z obecnością bilirubiny wolnej oraz związanej [7,8,9,10,11,12,13]. Badania wirusologiczne w większości wypadków są ujemne: u pacjentów nie stwierdza się infekcji wirusami hepatotropowymi A, B, C ani G. W większości opisywanych przypadków obserwowano samoistnie stopniowe wycofywanie się cech uszkodzenia wątroby w ciągu 1–3 miesięcy, pojawiała się natomiast i stopniowo pogłębiała się pancytopenia krwi obwodowej [7,8,9,10,11,12,13]. W badaniu trepanobiopsji szpiku opisywany jest obraz typowy dla anemii aplastycznej. W obrazie szpiku dominować mogą limfocyty, makrofagi, nie stwierdza się natomiast zwiększonej ilości włókien retikulinowych ani komórek patologicznych [5, 6, 8]. W większości opisywanych przypadków występuje głęboka pancytopenia, pozwalająca na rozpoznanie ciężkiej postaci anemii aplastycznej [7,8,9,10,11,12,13].

Etiologia uszkodzenia wątroby

W większości opisywanych przypadków nie zaobserwowano obecności wirusów hepatotropowych [7,8,9,10,11,12,13,14,1516]. Wśród 16 pacjentów z HAAA, opisanych przez Safadi i wsp., u których wykonano badania wirusologiczne, nie stwierdzono aktywnej infekcji wirusami A-G u żadnego [14]. Jednakże 15 z nich miało obecne przeciwciała anty-HAV IgG. Wszyscy chorzy mieli ujemne HBsAg oraz anty-HBc IgM, jednak u 5 stwierdzono obecność przeciwciał anty-HBc IgG, co świadczy o przebytym wcześniej zakażeniu wirusem B. Badania w kierunku wirusów C, D, E, G były negatywne.

We wspomnianej wcześniej analizie EBMT opisano 214 chorych z HAAA, u 94% z nich nie obserwowano etiologii wirusowej, u 15 pacjentów (6%) stwierdzono infekcję wirusową, u 9 pacjentów było to HBV, u 6 HAV [6]. Ohara przedstawiła dane dotyczące 49 pacjentów z HAAA [15]. U większości badania wirusologiczne były negatywne, natomiast wykryto pojedyncze przypadki infekcji wirusem zapalenia wątroby typu A, C, wirusem Epsteina-Barr (EBV) oraz wirusem cytomegalii (CMV) [15]. Opisywano również wystąpienie cech HAAA u pacjentów ze świeżą infekcją HCV [17]. W pojedynczych przypadkach przyczyną uszkodzenia wątroby w HAAA była infekcja wirusem G zapalenia wątroby [18, 19]. Rzadko konieczne są badania molekularne w celu wykrycia obecności wirusa B zapalenia wątroby [20].

Wirusem, który ma działanie uszkadzające szpik, skierowane przede wszystkim przeciwko prekursorom układu czerwonokrwinkowego jest parwowirus B19, dlatego był wymieniany wśród potencjalnych czynników powodujących HAAA [21, 22, 23]. Furukawa i wsp. przedstawili opis przypadku młodego mężczyzny z zapaleniem wątroby z obecnością przeciwciał przeciw parwowirusowi B19 oraz z obecnością DNA wirusa, a następnie z rozwinięciem się HAAA [22]. Związek czasowy może wskazywać na etiologiczną zależność między infekcją parwowirusem B19 a wystąpieniem HAAA [22]. Wong i wsp. ocenili obecność aktywnej transkrypcji parwowirusa B19 metodą RT-PCR w materiale z biopsji wątroby pacjentów z HAAA. Obecność DNA wirusa stwierdzono u 1 z 11 badanych chorych na HAAA (nested PCR), jednak wynik za pomocą RT-PCR był negatywny, co oznaczało brak aktywnego procesu transkrypcji [21]. Autorzy nie stwierdzili powiązania między obecnością parwowirusa a HAAA [21]. Podsumowując, infekcje wirusowe dotyczą pojedynczych pacjentów z HAAA, zaś w większości wypadków etiologia uszkodzenia wątroby pozostaje nieustalona (Tab. I).

Tabela I

Infekcje wirusowe stwierdzane u pacjentów z anemią aplastyczną, wtórną do zapalenia wątroby (HAAA)

Table I. Viral infections in patients with hepatitis-associated aplastic anemia (HAAA)

AutorLiczba chorych z HAAA opisanych w pracyLiczba chorych z infekcją wirusowąWirus – liczba pacjentów
Locasciulli i wsp. [6]21415Wirus B – 9, wirus A – 6
Ohara i wsp. [15]494Wirus C – 1, wirus A – 1, CMV – 1, EBV – 1
Ramos-Casals i wsp. [17]22Wirus C – 2
Zaidi i wsp. [18]11Wirus G – 1
Riaz-Shah i wsp. [19]11Wirus G – 1
Cariani i wsp. [20]11Wirus B – 1
Furukawa i wsp. [22]11Parwowirus B19 – 1
Bihari i wsp. [23]11Parwowirus B19 – 1
HAAA – anemia aplastyczna związana z wcześniejszym zapaleniem wątroby, Wirus A, B, C, G – wirus zapalenia wątroby typu A, B, C, G, wirus EBV – wirus Epsteina-Barr, wirus CMV – wirus cytomegalii

Patel i wsp. przeanalizowali badania biopsji wątroby u pacjentów z HAAA [10]. W wynikach histopatologicznych opisano rozlane zaburzenia budowy zrazików, z tworzeniem struktur rzekomogruczołowych, obrzęk hepatocytów, cechy cholestazy i zrazikowe zmiany martwiczo-zapalne [10]. Zapalenie zrazikowe było w większości przypadków umiarkowane, w pojedynczych przypadkach ciężkie. Stwierdzano martwicę hepatocytów obecną w sposób niejednolity w materiale, od pojedynczych komórek do martwicy zlewnej. Opisywano również martwicę hepatocytów oraz włóknienie w okolicach żył centralnych zrazików, przekrwienie zatok żylnych, w większości przypadków występowała też ogniskowa obliteracja światła żył centralnych. Taki obraz jest podobny do spotykanego w zespole obliteracji naczyń zatokowych wątroby (sinusoidal obstruction syndrome – SOS), który pojawić się może po transplantacji komórek macierzystych hematopoezy [10]. W ocenie mikroskopii elektronowej nie stwierdzono żadnych efektów cytopatycznych ani inkluzji typowych dla infekcji wirusowych [10]. U 3 pacjentów wykonano powtórną biopsję po leczeniu immunosupresyjnym, stwierdzając wycofywanie się zmian zapalnych. Wśród komórek obecnych w nacieku wrotnej przestrzeni bramno-żółciowej oraz nacieków zrazików wątrobowych dominowały limfocyty T CD8, mediana CD8/CD4 wynosiła 4,9 w okolicy wrotnej bramno-żółciowej, a w obrębie zrazików – 29 [10]. W badaniu wykonanym po leczeniu immunosupresyjnym zmniejszała się ilość limfocytów CD8 i stosunek CD8/CD4 ulegał zmniejszeniu [10].

Analiza limfocytów u pacjentów z HAAA wskazuje na obecność wyselekcjonowanych subpopulacji [24, 25, 26]. Lu i wsp. oceniali zmienność fragmentu CDR 3 łańcucha β w receptorze TCR limfocytów w materiale z biopsji wątroby pacjentów z HAAA oraz chorych z wirusowym zapaleniem wątroby [24]. U pacjentów z HAAA wykryto nacieki zarówno klonalnych, jak i nieklonalnych limfocytów T. U części pacjentów z HAAA oceniono ponowne biopsje wątroby po leczeniu immunosupresyjnym, stwierdzając powrót do prawidłowego repertuaru limfocytów T. Podobne obserwacje dotyczące zmian zróżnicowania zmiennej części łańcucha β receptora dla TCR limfocytów T u pacjenta z HAAA i powrót do typowej dystrybucji subpopulacji limfocytów T po skutecznym leczeniu immunosupresyjnym opisał Ikawa [26]. Krell i wsp. opisali obecność typowego dla zdrowej populacji repertuaru limfocytów T u pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną (severe aplastic anemia – SAA) bez wcześniejszego uszkodzenia wątroby, podczas gdy u pacjentów z HAAA stwierdzono obecność charakterystycznej zmiany w łańcuchu β receptora CDR3 [25].

Leczenie

W większości opisywanych w ostatnich latach przypadków HAAA stosowano leczenie takie jak w SAA, a więc transplantacje allogeniczne komórek macierzystych hematopoezy (alloHSCT) lub leczenie immunosupresyjne (IS) [6, 14, 27, 28].

Transplantacje

Safadi i wsp. przeanalizowali przypadki SAA, w których wykonano transplantację komórek macierzystych hematopoezy w latach 1981–1997 w ośrodku w Jerozolimie. W tym okresie przeprowadzono transplantacje u 68 pacjentów z SAA, wśród nich było 17 chorych z wcześniejszym uszkodzeniem wątroby – HAAA. Całkowity czas przeżycia po transplantacji był podobny w grupie z HAAA, jak i w grupie pacjentów z SAA bez uszkodzenia wątroby [14]. Nie obserwowano po leczeniu nawrotów AA ani nawrotów uszkodzenia wątroby.

Efekty leczenia HAAA w porównaniu z AA bez wywiadu uszkodzenia wątroby przeanalizowane zostały przez SAA-WP EBMT [6]. W pracy przeprowadzono analizę raportów pochodzących z 257 ośrodków transplantacyjnych w 29 krajach zgłaszających przeszczepienia do EBMT w latach 1990–2007. W tym okresie zaraportowano dane dotyczące 3916 pacjentów z nabytą AA, wśród nich było 214 przypadków HAAA. Transplantacje przeprowadzono u 2217 pacjentów bez uszkodzenia wątroby oraz 214 pacjentów z HAAA, u 75 z nich pierwszym leczeniem była immunosupresja. Dziesięcioletni czas przeżycia po transplantacji był porównywalny niezależnie od poprzedzającego AA uszkodzenia wątroby [6]. W analizie wielowariantowej głównymi czynnikami wpływającymi na całkowity czas przeżycia były: młody wiek w momencie transplantacji, krótki okres od rozpoznania do przeszczepienia oraz rok wykonania procedury (efekty lepsze po 1998 r.).

Leczenie immunosupresyjne

Wśród pacjentów opisanych przez SAA-WG EBMT analizowano skuteczność leczenia immunosupresyjnego. W grupie AA bez uszkodzenia wątroby leczenie immunosupresyjne było niejednolite: 582 pacjentów otrzymało surowicę antytymocytarną (ATG) wraz z cyklosporyną A (CsA), 487 chorych dodatkowo otrzymywało czynniki wzrostu (ATG + CsA + czynnik wzrostu), a 154 ATG w monoterapii. W grupie pacjentów z HAAA zastosowano IS u 75 pacjentów, w tym 35 otrzymało ATG + CsA, 24 osoby otrzymały ATG + CsA + czynnik wzrostu, a 9 chorych ATG w monoterapii. Dziesięcioletnie całkowite przeżycie pacjentów leczonych IS było porównywalne w grupie HAAA oraz w grupie pacjentów z AA bez uszkodzenia wątroby (69% vs 59%, p = 0,5). Leczenia transplantacją w drugiej linii wymagało 39% pacjentów w obu grupach [6].

Grupa japońska przedstawiła analizę efektów leczenia 44 dzieci z HAAA za pomocą IS [28]. Wśród badanej grupy 31,8% pacjentów uzyskało całkowitą remisję, kolejne 38,6% remisję częściową. Natomiast dziesięcioletnie przeżycie całkowite wynosiło 88,3%.

Doniesienia dotyczące rokowania HAAA w latach 70. były niepokojące [29, 30]. Pacjenci z HAAA, u których nie zastosowano intensywnego leczenia (immunosupresyjnego lub transplantacji), umierali z powodu powikłań typowych dla SAA. Nie obserwowano samoistnego wycofywania się pancytopenii [29, 30]. Skuteczność leczenia HAAA przedstawiono w tabeli II.

Tabela II

Leczenie immunosupresyjne i transplantacyjne u pacjentów z HAAA

Table II. Immunosuppressive and transplant treatment of patients with HAAA

Leczenie immunosupresyjne w HAAA
AutorLiczba pacjentów (N)Całkowite przeżycie (OS) / Odsetek odpowiedzi
Osugi i wsp. [28]44 (dzieci)OS po 10 latach: 88,3% ± 4,9

Odsetek odpowiedzi po 6 miesiącach: 70%
Locasciulli i wsp. [6]75OS po 10 latach: 69%
Gonzalez-Casas i wsp. [9]91 (metaanaliza)Brak danych co do OS

Odsetek odpowiedzi: 70%
Leczenie transplantacyjne w HAAA
AutorLiczba pacjentów (N)Całkowite przeżycie (OS)
Gonzalez-Casas i wsp. [9]163 (metaanaliza)OS po 5 latach: 82%
Safadi i wsp. [14]17Mediana obserwacji 52 miesiące po alloSCT: 70% żyje, nie podano OS
Locasciulli i wsp. [6]120OS po 10 latach: 88% (pacjenci ≤ 20 lat, N = 89)

OS po 10 latach: 69% (pacjenci ≥ 20 lat, N = 31)
HAAA – (hepatitis associated aplastic anemia) anemia aplastyczna związana z uszkodzeniem watroby, OS – (overall survival) całkowite przeżycie, alloSCT – transplantacja

Tendencja do nawrotu

Pojedyncze opisy przypadków sugerują możliwość nawrotów HAAA [31, 32]. Al Nahdi i wsp. opisali przypadek chłopca z HAAA, u którego uzyskano normalizację morfologii po leczeniu immunosupresyjnym [32]. Nawrót choroby pojawił się po 13 latach, najpierw wystąpiły cechy uszkodzenia wątroby przy ujemnych badaniach wirusologicznych, następnie pogłębiająca się pancytopenia. Ponownie zastosowano leczenie immunosupresyjne, jednak z gorszym rezultatem [32].

Zalecenia dotyczące postępowania

Nie ma jednoznacznych zaleceń dotyczących postępowania u pacjentów z HAAA ze względu na to, ze jest to choroba rzadko występująca. Wytyczne dotyczące postępowania opieramy na opisach przypadków oraz kilku pracach retrospektywnych. SAAWG EBMT opisało największą grupę pacjentów z HAAA. Efekty leczenia zarówno immunosupresyjnego, jak i transplantacyjnego były podobne w grupach HAAA jak w idiopatycznej AA bez wcześniejszego uszkodzenia wątroby. Autorzy podkreślają, że czas pomiędzy rozpoznaniem a transplantacją ma bardzo ważne znaczenie rokownicze i w związku z tym nie powinno się odraczać leczenia w HAAA (alternatywą jest odraczanie terapii do momentu normalizacji bilirubiny i enzymów wątrobowych) [6].

Efekty leczenia immunosupresyjnego oraz transplantacji są porównywalne w HAAA jak w AA bez cech uszkodzenia wątroby. Rozważyć należy zastosowanie leczenia, zarówno wspomagającego, jak i przyczynowego, zgodnie z zaleceniami dla AA. Podobnie jak w anemii aplastycznej idiopatycznej, w przypadku HAAA rokowanie jest zależne od głębokości cytopenii we krwi obwodowej, a nie od komórkowości szpiku kostnego. Ze względu na dobre rokowanie, pacjenci z postacią łagodną są leczeni przeważnie objawowo. Chorzy z ciężką i bardzo ciężką postacią AA powinni otrzymać leczenie przyczynowe. Leczeniem z wyboru u młodych pacjentów z ciężką postacią AA, posiadających zgodnego w układzie HLA dawcę rodzinnego, jest alloHSCT [1, 4].

Obecnie zaleca się takie postępowanie u chorych poniżej 40. roku życia. W leczeniu immunosupresyjnym po alloHSCT stosuje się cyklosporynę A co najmniej przez 9–12 miesięcy. Transplantacja szpiku od dawcy niespokrewnionego w AA jest wskazana w przypadku niepowodzenia leczenia immunosupresyjnego. W leczeniu immunosupresyjnym największy odsetek remisji można uzyskać po łącznym stosowaniu surowicy antytymocytarnej (ATG) i cyklosporyny A [1, 4].

Wkład autorów / Authors’ contributions II

– analiza i zebranie piśmiennictwa, zasadniczy wkład w koncepcję i projekt pracy, akceptacja ostatecznej wersji do opublikowania

MN

– analiza i zebranie piśmiennictwa

AG

– zebranie piśmiennictwa

ASz-K

– krytyczne zrecenzowanie pod kątem istotnej zawartości intelektualnej, zebranie piśmiennictwa, akceptacja ostatecznej wersji do opublikowania

Konflikt interesu / Conflict of interestNie występuje.
Finansowanie / Financial supportNie występuje.
Etyka/EthicsTreści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami UE oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.

Piśmiennictwo

References

  • [1]

    Marsh JC Ball SE Cavenagh J et al. Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anaemia. Br J Haematol 2009;147(1):43–70.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [2]

    Brodsky RA Jones R. Aplastic anaemia. Lancet 2005;365(9471):1647–56.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [3]

    Scheinberg P. Aplastic anemia: therapeutic updates in immunosuppresion and transplantation. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012;2012:292–300.

    • Crossref
    • Export Citation
  • [4]

    Young NS. Aplastic anemia. N Engl J Med 2018;379(17):1643–56.

  • [5]

    Rauff B Idrees M Shah SA et al. Hepatitis associated aplastic anemia: a review. Virol J 2011;8:87.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [6]

    Locasciulli A Bacigalupo A Bruno B et al. Severe Aplastic Anemia Working Party of the European Blood and Marrow Transplant Group (SAA-WP EBMT). Hepatitis-associated aplastic anaemia: epidemiology and treatment results obtained in Europe. A report of The EBMT aplastic anaemia working party. Br J Haematol 2010;149(6):890–5.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [7]

    Wang H Tu M Fu R et al. The clinical and immune characteristics of patients with hepatitis-associated aplastic anemia in China. PLoS One 2014;9(5):e98142.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [8]

    Brown KE Tisdale J Barrett AJ et al. Hepatitis-associated aplastic anemia. N Engl J Med 1997;336(15):1059–64.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [9]

    Gonzalez-Casas R Garcia-Buey L Jones EA et al. Systematic review: hepatitis-associated aplastic anaemia – a syndrome associated with abnormal immunological function. Aliment Pharmacol Ther 2009; 30(5):436–43.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [10]

    Patel KR Bertuch A Sasa GS et al. Features of hepatitis in hepatitis-associated aplastic anemia: clinical and histopathologic study. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2017;64(1):e7–e12.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [11]

    Qureshi K Sarwar U Khallafi H. Severe aplastic anemia following acute hepatitis from toxic liver injury: Literature review and case report of a successful outcome. Case Reports Hepatol 2014;2014:216570.

    • PubMed
    • Export Citation
  • [12]

    Honkaniemi E Gustafsson B Fischler B et al. Acquired aplastic anaemia in seven children with severe hepatitis with or without liver failure. Acta Paediatr 2007;96(11):1660–4.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [13]

    Cudillo L. Aplastica anemia and viral hepatitis. Mediterr J Hematol Infect Dis 2009;1(3):e2009026.

    • PubMed
    • Export Citation
  • [14]

    Safadi R Or R Ilan Y et al. Lack of known hepatitis virus in hepatitis-associated aplastic anemia and outcome after bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 2001;27(2):183–90.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [15]

    Ohara A Kojima S Okamura J et al. Aplastic Anaemia Committee of the Japanese Society of Pediatric Haematology. Evolution of myelodysplastic syndrome and acute myelogenous leukaemia in children with hepatitis-associated aplastic anaemia. Br J Haematol 2002;116(1):151–4.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [16]

    Weiler-Normann C Hartl J Weidemann S et al. Acute hepatitis as a prequel to very severe aplastic anemia. Z Gastroenterol 2018;56(1):51–4.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [17]

    Ramos-Casals M García-Carrasco M López-Medrano F et al. Severe autoimmune cytopenias in treatment-naive hepatitis C virus infection: clinical description of 35 cases. Medicine (Baltimore) 2003;82(2):87–96.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [18]

    Zaidi Y Chapman CS Myint S. Aplastic anaemia after HGV infection. Lancet 1996;348(9025):471–2.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [19]

    Riaz Shah SA Idrees M Hussain A. Hepatitis G virus associated aplastic anemia: a recent case from Pakistan. Virol J 2011;8:30.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [20]

    Cariani E Pelizzari AM Rodella A et al. Immune-mediated hepatitis-associated aplastic anemia caused by the emergence of a mutant hepatitis B virus undetectable by standard assays. J Hepatol 2007;46(4):743–7.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [21]

    Wong S Young NS Brown KE. Prevalence of parvovirus B19 in liver tissue: no association with fulminant hepatitis or hepatitis-associated aplastic anemia. J Infect Dis 2003;187(10):1581–6.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [22]

    Furukawa M Kaji K Masuda H et al. Severe aplastic anemia following parvovirus B19-associated acute hepatitis. Case Reports Hepatol 2017;2017:1359486.

    • PubMed
    • Export Citation
  • [23]

    Bihari C Rastogi A Saxena P et al. Parvovirus b19 associated hepatitis. Hepat Res Treat 2013;2013:472027.

    • PubMed
    • Export Citation
  • [24]

    Lu J Basu A Melenhorst JJ Young NS Brown KE. Analysis of T-cell repertoire in hepatitis-associated aplastic anemia. Blood 2004;103(12):4588–93.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [25]

    Krell PF Reuther S Fischer U et al. Next-generation-sequencing-spectratyping reveals public T-cell receptor repertoires in pediatric very severe aplastic anemia and identifies a β chain CDR3 sequence associated with hepatitis-induced pathogenesis. Haematologica 2013;98(9):1388–96.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [26]

    Ikawa Y Nishimura R Kuroda R et al. Expansion of a liver-infiltrating cytotoxic T-lymphocyte clone in concert with the development of hepatitis-associated aplastic anaemia. Br J Haematol 2013;161(4):599–602.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [27]

    Bhattacharyya M Oakervee H Dalley C et al. Hepatitis-associated aplastic anaemia treated successfully with antilymphocyte globulin. Clin Lab Haematol 2005;27(5):331–3.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [28]

    Osugi Y Yagasaki H Sako M et al. Japan Childhood Aplastic Anemia Study Group. Antithymocyte globulin and cyclosporine for treatment of 44 children with hepatitis associated aplastic anemia. Haematologica 2007;92(12):1687–90.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [29]

    Ajlouni K Doeblin TD. The syndrome of hepatitis and aplastic anaemia. Br J Haematol 1974;27(2):345–55.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [30]

    Hagler L Pastore RA Bergin JJ Wrensch MR. Aplastic anemia following viral hepatitis: report of two fatal cases and literature review. Medicine (Baltimore) 1975;54(2):139–64.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [31]

    Muta T Tanaka Y Takeshita E et al. Recurrence of hepatitis-associated aplastic anemia after a 10-year interval. Intern Med 2008;47(19):1733–7

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [32]

    Al Nahdi N Wiesinger H Sutherland H et al. Recurrent idiopathic acute hepatitis-associated aplastic anemia/pancytopenia fourteen years after initial episode. Ann Hepatol 2010;9(4):468–70.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation

If the inline PDF is not rendering correctly, you can download the PDF file here.

  • [1]

    Marsh JC Ball SE Cavenagh J et al. Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anaemia. Br J Haematol 2009;147(1):43–70.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [2]

    Brodsky RA Jones R. Aplastic anaemia. Lancet 2005;365(9471):1647–56.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [3]

    Scheinberg P. Aplastic anemia: therapeutic updates in immunosuppresion and transplantation. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012;2012:292–300.

    • Crossref
    • Export Citation
  • [4]

    Young NS. Aplastic anemia. N Engl J Med 2018;379(17):1643–56.

  • [5]

    Rauff B Idrees M Shah SA et al. Hepatitis associated aplastic anemia: a review. Virol J 2011;8:87.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [6]

    Locasciulli A Bacigalupo A Bruno B et al. Severe Aplastic Anemia Working Party of the European Blood and Marrow Transplant Group (SAA-WP EBMT). Hepatitis-associated aplastic anaemia: epidemiology and treatment results obtained in Europe. A report of The EBMT aplastic anaemia working party. Br J Haematol 2010;149(6):890–5.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [7]

    Wang H Tu M Fu R et al. The clinical and immune characteristics of patients with hepatitis-associated aplastic anemia in China. PLoS One 2014;9(5):e98142.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [8]

    Brown KE Tisdale J Barrett AJ et al. Hepatitis-associated aplastic anemia. N Engl J Med 1997;336(15):1059–64.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [9]

    Gonzalez-Casas R Garcia-Buey L Jones EA et al. Systematic review: hepatitis-associated aplastic anaemia – a syndrome associated with abnormal immunological function. Aliment Pharmacol Ther 2009; 30(5):436–43.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [10]

    Patel KR Bertuch A Sasa GS et al. Features of hepatitis in hepatitis-associated aplastic anemia: clinical and histopathologic study. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2017;64(1):e7–e12.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [11]

    Qureshi K Sarwar U Khallafi H. Severe aplastic anemia following acute hepatitis from toxic liver injury: Literature review and case report of a successful outcome. Case Reports Hepatol 2014;2014:216570.

    • PubMed
    • Export Citation
  • [12]

    Honkaniemi E Gustafsson B Fischler B et al. Acquired aplastic anaemia in seven children with severe hepatitis with or without liver failure. Acta Paediatr 2007;96(11):1660–4.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [13]

    Cudillo L. Aplastica anemia and viral hepatitis. Mediterr J Hematol Infect Dis 2009;1(3):e2009026.

    • PubMed
    • Export Citation
  • [14]

    Safadi R Or R Ilan Y et al. Lack of known hepatitis virus in hepatitis-associated aplastic anemia and outcome after bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 2001;27(2):183–90.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [15]

    Ohara A Kojima S Okamura J et al. Aplastic Anaemia Committee of the Japanese Society of Pediatric Haematology. Evolution of myelodysplastic syndrome and acute myelogenous leukaemia in children with hepatitis-associated aplastic anaemia. Br J Haematol 2002;116(1):151–4.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [16]

    Weiler-Normann C Hartl J Weidemann S et al. Acute hepatitis as a prequel to very severe aplastic anemia. Z Gastroenterol 2018;56(1):51–4.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [17]

    Ramos-Casals M García-Carrasco M López-Medrano F et al. Severe autoimmune cytopenias in treatment-naive hepatitis C virus infection: clinical description of 35 cases. Medicine (Baltimore) 2003;82(2):87–96.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [18]

    Zaidi Y Chapman CS Myint S. Aplastic anaemia after HGV infection. Lancet 1996;348(9025):471–2.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [19]

    Riaz Shah SA Idrees M Hussain A. Hepatitis G virus associated aplastic anemia: a recent case from Pakistan. Virol J 2011;8:30.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [20]

    Cariani E Pelizzari AM Rodella A et al. Immune-mediated hepatitis-associated aplastic anemia caused by the emergence of a mutant hepatitis B virus undetectable by standard assays. J Hepatol 2007;46(4):743–7.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [21]

    Wong S Young NS Brown KE. Prevalence of parvovirus B19 in liver tissue: no association with fulminant hepatitis or hepatitis-associated aplastic anemia. J Infect Dis 2003;187(10):1581–6.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [22]

    Furukawa M Kaji K Masuda H et al. Severe aplastic anemia following parvovirus B19-associated acute hepatitis. Case Reports Hepatol 2017;2017:1359486.

    • PubMed
    • Export Citation
  • [23]

    Bihari C Rastogi A Saxena P et al. Parvovirus b19 associated hepatitis. Hepat Res Treat 2013;2013:472027.

    • PubMed
    • Export Citation
  • [24]

    Lu J Basu A Melenhorst JJ Young NS Brown KE. Analysis of T-cell repertoire in hepatitis-associated aplastic anemia. Blood 2004;103(12):4588–93.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [25]

    Krell PF Reuther S Fischer U et al. Next-generation-sequencing-spectratyping reveals public T-cell receptor repertoires in pediatric very severe aplastic anemia and identifies a β chain CDR3 sequence associated with hepatitis-induced pathogenesis. Haematologica 2013;98(9):1388–96.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [26]

    Ikawa Y Nishimura R Kuroda R et al. Expansion of a liver-infiltrating cytotoxic T-lymphocyte clone in concert with the development of hepatitis-associated aplastic anaemia. Br J Haematol 2013;161(4):599–602.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [27]

    Bhattacharyya M Oakervee H Dalley C et al. Hepatitis-associated aplastic anaemia treated successfully with antilymphocyte globulin. Clin Lab Haematol 2005;27(5):331–3.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [28]

    Osugi Y Yagasaki H Sako M et al. Japan Childhood Aplastic Anemia Study Group. Antithymocyte globulin and cyclosporine for treatment of 44 children with hepatitis associated aplastic anemia. Haematologica 2007;92(12):1687–90.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [29]

    Ajlouni K Doeblin TD. The syndrome of hepatitis and aplastic anaemia. Br J Haematol 1974;27(2):345–55.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [30]

    Hagler L Pastore RA Bergin JJ Wrensch MR. Aplastic anemia following viral hepatitis: report of two fatal cases and literature review. Medicine (Baltimore) 1975;54(2):139–64.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [31]

    Muta T Tanaka Y Takeshita E et al. Recurrence of hepatitis-associated aplastic anemia after a 10-year interval. Intern Med 2008;47(19):1733–7

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
  • [32]

    Al Nahdi N Wiesinger H Sutherland H et al. Recurrent idiopathic acute hepatitis-associated aplastic anemia/pancytopenia fourteen years after initial episode. Ann Hepatol 2010;9(4):468–70.

    • Crossref
    • PubMed
    • Export Citation
Search
Journal information
Impact Factor


CiteScore 2018: 0.17

SCImago Journal Rank (SJR) 2018: 0.112
Source Normalized Impact per Paper (SNIP) 2018: 0.108

Metrics
All Time Past Year Past 30 Days
Abstract Views 0 0 0
Full Text Views 71 71 39
PDF Downloads 36 36 19