Zalecenia Polskiej Grupy Szpiczakowej dotyczące rozpoznawania i leczenia szpiczaka plazmocytowego oraz innych dyskrazji plazmocytowych na rok 2018/2019

Krzysztof Giannopoulos
  • Oddział Hematologiczny, Centrum Onkologii Ziemi Lubelskiej im. Św Jana z Dukli, Lublin, Polska
  • Zakład Hematoonkologii Doświadczalnej, UM w Lublinie, Lublin, Polska
  • Search for other articles:
  • degruyter.comGoogle Scholar
, Krzysztof Jamroziak, Lidia Usnarska-Zubkiewicz
  • Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku, UM we Wrocławiu, Wrocław, Polska
  • Search for other articles:
  • degruyter.comGoogle Scholar
, Dominik Dytfeld, Artur Jurczyszyn, Jan Walewski
  • Klinika Nowotworów Układu Chłonnego w Warszawie, Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, Warszawa, Polska
  • Search for other articles:
  • degruyter.comGoogle Scholar
, Ewa Lech-Marańda, Adam Walter-Croneck, Barbara Pieńkowska-Grela
  • Pracownia Genetyki Nowotworów, Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, Warszawa, Polska
  • Search for other articles:
  • degruyter.comGoogle Scholar
, Tomasz Wróbel
  • Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku, UM we Wrocławiu, Wrocław, Polska
  • Search for other articles:
  • degruyter.comGoogle Scholar
, Grzegorz Charliński
  • Oddział Hematologii Specjalistyczny Szpital Miejski im. Mikołaja Kopernika w Toruniu, Toruniu, Polska
  • Search for other articles:
  • degruyter.comGoogle Scholar
, Wiesław Wiktor Jędrzejczak, Bogdan Małkowski, Agnieszka Druzd-Sitek
  • Klinika Nowotworów Układu Chłonnego w Warszawie, Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, Warszawa, Polska
  • Search for other articles:
  • degruyter.comGoogle Scholar
, Tadeusz Robak, Joanna Mańko, Sebastian Giebel
  • Klinika Transplantacji Szpiku i Onkohematologii, Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie Oddział w Gliwicach, Gliwice, Polska
  • Search for other articles:
  • degruyter.comGoogle Scholar
, Ryszard Czepko, Janusz Meder
  • Klinika Nowotworów Układu Chłonnego w Warszawie, Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, Warszawa, Polska
  • Search for other articles:
  • degruyter.comGoogle Scholar
and Anna Dmoszyńska
  • Oddział Hematologiczny, Centrum Onkologii Ziemi Lubelskiej im. Św Jana z Dukli, Lublin, Polska
  • Search for other articles:
  • degruyter.comGoogle Scholar

Streszczenie

Liczba chorych na szpiczaka plazmocytowego zwiększa się, co jest skutkiem zarówno skuteczniejszej diagnostyki, jak również istotnego przedłużania przeżycia chorych. Zawdzięczamy to dostępności nowych leków w pierwszej i kolejnych liniach leczenia, zmianie koncepcji leczenia i przedłużaniu czasu trwania leczenia, stosując leczenie konsolidujące oraz podtrzymujące do progresji choroby. Poza zmianą koncepcji leczenia, zmienia się obecnie również kryterium czasu rozpoczęcia terapii uwzględniające biomarkery aktywności choroby oraz dużą uwagę przywiązuje się optymalizacji leczenia w oparciu o dowody pochodzące z badań klinicznych. W artykule tym przedstawiono także zalecenia dotyczące rozpoznania i leczenia makroglobulinemii Waldenströma i innych dyskrazji plazmocytowych.

I Epidemiologia i klasyfikacja

Szpiczak plazmocytowy (SzP) jest nowotworem wywodzącym się z komórek B w końcowym etapie różnicowania, po dokonaniu rekombinacji klasy łańcucha ciężkiego immunoglobuliny, które w przypadkach typowych wydzielają białko monoklonalne. Nowotwory z komórki plazmatycznej obejmują trzy większe grupy chorób: szpiczak plazmocytowy, izolowany guz plazmatyczno-komórkowy i zespoły związane z odkładaniem się immunoglobulin w tkankach. Szpiczak plazmocytowy stanowi wśród wszystkich zachorowań na nowotwory 1-2% przypadków, a 10-15% wśród nowotworów hematologicznych. Jest trzecim pod względem częstości występowania nowotworem limfoidalnym po przewlekłej białaczce limfocytowej i chłoniaku z dużych komórek B (Tab. I). Zachorowalność w Europie wg projektu Surveillance of Rare Cancers in Europe wynosi 5,8/100 000 populacji. Według danych z Krajowego Rejestru Nowotworów, w Polsce w roku 2016 zanotowano 1452 nowych zachorowań, co daje mniejszą od europejskiej częstość zachorowań, ale wydaje się, że wartość ta jest niedoszacowana. Wstępne analizy danych NFZ z roku 2016 wskazują na ponad 2000 nowo rozpoznanych chorych na szpiczaka, z których u ponad 1600 rozpoczęto leczenie. Według aktualnych danych American Cancer Society, mediana przeżycia chorych na szpiczaka w stadium I, II i III wynosi według Międzynarodowej Klasyfikacji Prognostycznej (international staging system – ISS), odpowiednio: 62, 44 i 29 miesięcy. W odniesieniu do zmodyfikowanego systemu oceny zaaawansowania (revised international staging system – R-ISS) 5-letnie przeżycia wynoszą odpowiednio 82% dla R-ISS I, 62% dla R-ISS II oraz 40% dla R-ISS III. Większość przypadków (90%) występuje powyżej 50 r.ż., a mediana wieku w czasie rozpoznania wynosi ok. 70 lat. Nieco częściej chorują mężczyźni (M/K = 1,21).

Tabela I

Nowotwory układu limfoidalnego – struktura zachorowań. Krajowy Rejestr Nowotworów, Polska 2016

Table I. Neoplasms of lymphoid origin – morbidity rates. National Cancer Registry, Poland 2016

Rozpoznanie wg ICD-10%
C.91, Przewlekła białaczka limfocytowa25%
C.83, Chłoniak rozlany z dużych komórek B20%
C.90, Szpiczak plazmocytowy21%
C.81, Chłoniak Hodgkina10%
C.82, Chłoniak grudkowy6%
C.84, Chłoniak z obwodowych komórek T3%
C.85, C.88, C.9615%
n = 7 690
Tabela II

Szpiczak plazmocytowy: zachorowania i zgony według płci. Polska 2016

Table II. Multiple myeloma: morbidity and mortality according to sex. Poland 2016

MężczyźniKobietyMężczyźni i kobiety
Liczba zachorowań7127401 452
Współczynnik standaryzowany2,191,761,94
Liczba zgonów6327001332
Współczynnik standaryzowany1,821,161,55

Rozkład współczynników standaryzowanych zachorowań i zgonów w zależności od wieku i płci w 2016 r. w Polsce przedstawia Tabela II. Zachorowania na szpiczaka mają charakter sporadyczny, jednak ryzyko zachorowania jest 3,7-krotnie większe u osób bezpośrednio spokrewnionych z chorymi.

Stanem przednowotworowym szpiczaka jest gammapatia monoklonalna o nieustalonym znaczeniu (Monoclonal gammopathy of undetermined significance – MGUS), którą wykrywa się u 3-4% osób w wieku > 50 l. i u 5% osób w wieku > 70 l., częściej u mężczyzn (1,5:1). U pacjentów z MGUS nie stwierdza się objawów uszkodzenia narządowego wynikającego z rozrostu plazmocytów (zmodyfikowany CRAB – tzw. SliM CRAB). Około 80% przypadków szpiczaka powstaje w wyniku ewolucji MGUS innej niż IgM (non-IgM MGUS), a 20% – MGUS łańcuchów lekkich (light-chain immunoglobulin MGUS – LC-MGUS). Ryzyko ewolucji MGUS w kierunku szpiczaka wynosi 0,5%-1%/ rok, ale jest ono zależne od stężenia i rodzaju białka monoklonalnego, proporcji wolnych łańcuchów lekkich, zawartości plazmocytów w szpiku i współistnienia immunoparezy.

Odmiana bezobjawowa szpiczaka (smoldering myeloma), która jest stanem pośrednim między MGUS a szpiczakiem, występuje u ok. 8% chorych, u których zawartość komórek plazmatycznych w szpiku wynosi zwykle 10-20%, a mediana stężenia białka M w surowicy – 3 g/dl. Podobnie jak w przypadku MGUS u chorych ze szpiczakiem bezobjawowym nie stwierdza się objawów uszkodzenia narządowego, natomiast stężenia białka monoklonalnego lub odsetek plazmocytów w biopsji tkankowej są wyższe. W ponad 90% przypadków występuje hipergammaglobulinemia, a u ok. 70% chorych stwierdza się monoklonalne łańcuchy lekkie w moczu. Ryzyko progresji do postaci objawowej szpiczaka wynosi 10% rocznie w ciągu pierwszych 5 lat od rozpoznania.

U ok. 3% chorych, immunofiksacja nie wykazuje białka M, jednak u większości z nich stwierdza się podwyższony poziom wolnych łańcuchów lekkich lub nieprawidłową proporcję ich stężeń. W przypadkach szpiczaka niewydzielającego, rzadziej występuje niewydolność nerek, hiperkalcemia i hipergammaglobulinemia. Z powodu poszerzenia wiedzy dotyczącej biologii choroby, dostępności nowych metod diagnostycznych, a przede wszystkim lepszej ocenie rokowania w określonych subpopulacjach pacjentów zmianie uległy pewne kryteria dotyczące rozpoznania szpiczaka plazmocytowego.

Pierwotna białaczka plazmatyczno-komórkowa (liczba klonalnych plazmocytów we krwi obwodowej ponad 2x109/l lub ponad 20% leukocytów w rozmazie krwi obwodowej) występuje w 2-5% przypadków szpiczaka.

Izolowany szpiczak kości występuje u ok. 3-5% chorych, w 65% przypadków u mężczyzn, mediana wieku – 55 l. Podobne cechy demograficzne wykazuje postać pozakostna szpiczaka. W przypadkach odosobnionych, bez zajęcia szpiku oraz objawów SliM CRAB leczeniem z wyboru jest miejscowa radioterapia. Pomimo dużej skuteczności leczenia miejscowego w ciągu 10 lat u 2/3 chorych dochodzi do rozwinięcia się szpiczaka plazmocytowego.

Pierwotna amyloidoza występuje najczęściej w przypadkach MGUS, ale rozwija się też u ok. 10% chorych na szpiczaka. Mediana wieku – 64 l., 65-70% chorych stanowią mężczyźni. Choroba łańcuchów lekkich lub ciężkich towarzyszy rozpoznaniu szpiczaka w 65% przypadków, lub MGUS. Zespół POEMS stanowi 1-2% przypadków rozrostów plazmocytów.

Literatura dodatkowa/ Further reading

[1] McKenna RW, Kyle RA, Kuehl WM, Grogan TM, Harris NL, Coupland RW: Plasma cell neoplasms. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW. (Eds.): WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. IARC: Lyon 2008,200–13.

WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues , (IARC , Lyon 2008 ) 200 -13 In Eds. .

  • Google Scholar

[2] Nowotwory złośliwe w Polsce w 2016 roku. Krajowy Rejestr Nowotworów, Warszawa 2018, http://onkologia.org.pl/raporty/.

Nowotwory złośliwe w Polsce w , roku. Krajowy Rejestr Nowotworów , (Warszawa 2016 2018 ).

  • Google Scholar

[3] Ferlay J, Steliarova-Foucher E, Lortet-Tieulent J, et al. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012. Eur J Cancer 2013;49:1374–1403.

'Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012 ' (2013 ) 49 Eur J Cancer : 1374 -1403 et al .

  • Google Scholar

[4] Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010. http://seer.cancer.gov/csr/1975_2010/2013.

Howlader N, Noone AM, Krapcho Met al SEER Cancer Statistics Review 1975-2010 http://seer.cancer.gov/csr/1975_2010/2013.

  • Google Scholar

[5] Siegel RL, Miller KD, Jema A. Cancer Statistics, 2016. CA Cancer J Clin 2016;66:7–30;DOI: 10.3322/caac.21332.

'Cancer Statistics, 2016 ' (2016 ) 66 CA Cancer J Clin : 7 -30 DOI .

  • Crossref
  • Google Scholar

[6] Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol 2014;15:e538–48.

'International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma ' (2014 ) 15 Lancet Oncol : e538 -48 et al .

  • Google Scholar

[7] Moreau P, San Miguel J, Sonneveld P, et al. Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017;28(suppl_4):iv52–iv61.

'Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up ' (2017 ) 28 Ann Oncol : iv52–iv61 et al suppl_4 .

  • Google Scholar

II Rozpoznanie szpiczaka plazmocytowego i klasyfikacja dyskrazji plazmocytowych

Kryteria diagnostyczne szpiczaka objawoweg

Warunkiem rozpoznania szpiczaka plazmocytowego jest wykazanie obecności klonalnych plazmocytów za pomocą badania immunofenotypowego szpiku lub badania immunohistochemicznego trepanobiopsji, bądź biopsji tkankowej pozaszpikowego guza plazmocytowego. Ocena klonalności polega na wykazaniu zaburzonej proporcji plazmocytów kappa dodatnich do plazmocytów lambda dodatnich na podstawie badania immunohistochemicznego trepanobiopsji. Cytometria nie jest preferowaną metodą określania odsetka plazmocytów, a jedynie oceny ich klonalności poprzez określenie stosunku kappa/lambda oraz aberrantnego fenotypu plazmocytów szpiczakowych. Biopsja aspiracyjna z oceną cytologiczną jest badaniem pomocniczym i nie może stanowić podstawy rozpoznania szpiczaka. W przypadku dysproporcji w ocenie odsetka plazmocytów między trepanobiopsją, a rozmazem szpiku za wartość wiążącą uznaje sie wartość wyższą.

Obecność białka monoklonalnego nie jest niezbędna do rozpoznania szpiczaka plazmocytowego, przy czym zachować należy określenia: szpiczak wydzielający i niewydzielający.

Definicja uszkodzenia narządowego związanego ze szpiczakiem plazmocytowym (SLiM CRAB), poddana modyfikacji przez Międzynarodową Grupę Roboczą ds. Szpiczaka (International Myeloma Working Group – IMWG) została przedstawiona w tabeli III. Szpiczaka plazmocytowego rozpoznaje się w przypadku stwierdzenia obecności, co najmniej jednego z wymienionych objawów, który jest skutkiem klonalnego rozrostu plazmocytów i tym samym nie może być tłumaczony innym zaburzeniem lub chorobą towarzyszącą.

Szpiczaka odosobnionego (plasmocytoma) rozpoznaje się poprzez stwierdzenie klonalnego nacieku plazmocytów w biopsji tkankowej pojedynczego guza (kości lub tkanki miękkiej), przy braku innych zmian naciekowych stwierdzanych w badaniach obrazowych (MRI całego ciała, CT lub PET/CT) oraz narządowego uszkodzenia wynikającego z klonalnego rozrostu plazmocytów (SLiM CRAB) (Tab. III).

Kryteria rozpoznania MGUS oraz szpiczaka bezobjawowego przedstawiono w tabeli IV. Należy zaznaczyć, że w przypadku MGUS wszystkie warunki wymienione muszą być spełnione, podczas gdy w przypadku szpiczaka bezobjawowego dwa pierwsze warunki są alternatywne. Niedawno wyodrębniono grupę rzadko występujących gammapatii monoklonalnych z zajęciem nerek (monoclonal gammopathy of renal significance – MGRS), w których klon komórek B wytwarza białko monoklonalne tworzące złogi w nerkach, co manifestuje się białkomoczem i niewydolnością nerek, ale nie występują inne objawy narządowe charakterystyczne dla szpiczaka plazmocytowego. MGRS jest rzadką chorobą nerek, która różni się od MGUS patogenezą, manifestacją kliniczną i postępowaniem leczniczym. Depozyty monoklonalnych immunoglobulin lub ich komponentów łańcuchów lekkich lub ciężkich powodują szeroki wachlarz różnorodnych zmian patologicznych od izolowanego białkomoczu do krańcowej niewydolności nerek wymagającej transplantacji nerek. Rozpoznanie MGRS wymaga biopsji nerek. Wczesne rozpoznanie i wdrożenie właściwego leczenia zapobiega nieodwracalnym zmianom nerkowym i niewydolności nerek, co różni tę postać gammapatii monoklonalnej od MGUS, w której nie rozpoczyna się leczenia do czasu progresji choroby. MGRS wymaga szybkiej supresji i eradykacji klonu proliferujących komórek B przez zastosowanie odpowiedniego leczenia. Wybór najwłaściwszego leczenia zależy od wyniku biopsji nerki i powinien być ustalony w ścisłej współpracy między nefrologami, hematologami i patomorfologami. W tabeli V zestawiono podział dyskrazji plazmocytowych wg klasyfikacji WHO 2008 aktualizowanej w 2016 roku. Klinicznie nadal używana jest klasyfikacja wcześniejsza, przedstawiona w tabeli VI.

Tabela III

Zmodyfikowane kryteria narządowego uszkodzenia związanego ze szpiczakiem plazmocytowym (SLiM CRAB)

Table III. Modified criteria for multiple myeloma related organ damage (SLiM CRAB) 2017

C (Calcium – wapń)Stężenie wapnia w surowicy > 0,25mmol/l (> 1 mg/dl) powyżej górnej granicy wartości referencyjnej lub > 2,75 mmol/l (> 11 mg/dl)
R (Renal Insufficiency – niewydolność nerek)Stężenie kreatyniny w surowicy > 177 μmol/l (> 2 mg/dl) lub klirens kreatyniny < 40 ml/min (mierzony lub wyliczony)
A (Anemia – niedokrwistość)Stężenie hemoglobiny 2 g/dl poniżej dolnej wartości referencyjnej lub < 10 g/dl
B (Bones – kości)Jedno lub więcej oginisko osteolityczne w klasycznym badaniu radiologicznym, tomografii komputerowej (CT ) lub badaniu pozytronowej tomografii emisyjnej (PET/CT )
S (Sixty – 60)Odsetek klonalnych plazmocytów w szpiku lub biopsji tkankowej co najmniej 60%
Li (Light Chains – łancuchy lekkie)Stosunek stężenia klonalnych do nieklonalnych (ang. involved/uninvolved) wolnych łańcuchów lekkich w surowicy ocenianego przy pomocy metody opartej o przeciwciała poliklonalne (Binding Site, UK) co najmniej 100, przy czym stężenie łańcucha klonalnego w surowicy (ang. involved) wynosi co najmniej 100 mg/l
M (Magnetic Resonanse – tomografia rezonansu magnetycznego)Obecność co najmniej dwóch ogniskowych nacieków w badaniu rezonansu kośćca o wymiarze co najmniej 5 mm każdy
Tabela IV

Kryteria rozpoznania gammapatii monoklonalnej o nieokreślonym znaczeniu (MGUS) i szpiczaka bezobjawowego

Table IV. Diagnostic criteria for monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and asymptomatic multiple myeloma

MGUS (nie-IgM)MGUS (IgM)MGUS (kappa lub lambda)Szpiczak bezobjawowy
Białko monoklonalne w surowicy (IgG lub IgA) < 30 g/lBiałko monoklonalne w surowicy (IgM) < 30 g/lNieprawidłowy stosunek stężeń wolnych łańcuchów lekkich w surowicy (kappa/Białko monoklonalne w surowicy (IgG lub IgA) ≥ 30g/l
lambda) (free light chain concentrationlub
ratio – FLCr) (< 0,26 lub > 1,65)Białko monoklonalne w dobowej zbiórce
orazmoczu ≥ 500 mg/24h
Wzrost stężenia klonalnych łańcuchów lekkich (ang. involved) w surowicy przy nieprawidłowym FLCr
oraz
Brak gammapatii łańcucha ciężkiego w immunofiksacji
oraz
Białko monoklonalne w dobowej zbiórce moczu < 500 mg/24h
ORAZORAZORAZLUB
Odsetek klonalnych plazmocytów w szpiku < 10%Odsetek klonalnych limfoplazmocytów w szpiku < 10%Odsetek klonalnych plazmocytów w szpiku < 10%Odsetek klonalnych plazmocytów w szpiku 10-60%
ORAZORAZORAZORAZ
Brak SLiM CRAB oraz amyloidozyBrak objawów niedokrwistości, limfadenopatii oraz innych objawów wynikających z obecności choroby limfoproliferacyjnejBrak SLiM CRAB oraz amyloidozyBrak SLiM CRAB oraz amyloidozy
Tabela V

Aktualizacja klasyfikacji WHO 2008 nowotworów wywodzących się z komórki plazmatycznej z roku 2016

Table V. Updated in 2016 WHO 2008 classification of plasmacytic dyscrasias

Gammapatia monoklonalna o nieokreślonym znaczeniu (MGUS) IgM*
Choroba łańcuchów ciężkich μ
Choroba łańcuchów ciężkich γ
Choroba łańcuchów ciężkich α
Gammapatia monoklonalna o nieokreślonym znaczeniu (MGUS) IgG/A*
Szpiczak plazmatyczno-komórkowy, Szpiczak plazmocytowy
Plazmocytoma kości
Pozakostna plazmocytoma
Choroba z odkładania monoklonalnych immunoglobulin*
Makroglobulinemia Waldenströma**
Chłoniak limfoplazmocytowy**

* nowe jednostki wprowadzone w 2016 roku

** w obrazie występują zarówno nieprawidłowe limfocyty, limfoplazmocyty, jak i plazmocyty

Tabela VI

Klasyfikacja WHO nowotworów wywodzących się z komórki plazmatycznej wykorzystywana klinicznie

Table VI. Simplified WHO classification of plasmacytic dyscrasias utilized in clinical practice

Gammapatia monoklonalna o nieokreślonym znaczeniu (MGUS)
Szpiczak plazmatyczno-komórkowy
Szpiczak bezobjawowy (tlący)
Szpiczak niewydzielający
Białaczka plazmatyczno-komórkowa
Guz plazmatyczno-komórkowy
Izolowany szpiczak kości
Pozakostny (pozaszpikowy) guz plazmatyczno-komórkowy
Choroby z odkładania immunoglobulin
Amyloidoza pierwotna (AL)
Choroby łańcuchów lekkich i łańcuchów ciężkich
Szpiczak z osteosklerozą (zespół POEMS)

Literatura dodatkowa/ Further reading

[1] Al-Quran SZ, Yang L, Magill JM, et al. Assessment of bone marrow plasma cell infiltrates in multiple myeloma: the added value of CD138 immunohistochemistry. Hum Pathol 2007;38:1779–87.

'Assessment of bone marrow plasma cell infiltrates in multiple myeloma: the added value of CD138 immunohistochemistry ' (2007 ) 38 Hum Pathol : 1779 -87 et al .

  • Google Scholar

[2] Rawstron AC, Orfao A, Beksac M, et al. Report of the European Myeloma Network on multiparametric flow cytometry in multiple myeloma and related disorders. Haematologica 2008;93:431–8.

'Report of the European Myeloma Network on multiparametric flow cytometry in multiple myeloma and related disorders ' (2008 ) 93 Haematologica : 431 -8 et al .

  • Google Scholar

[3] Swerdlow S, Campo E, Pileri SA, et al. The 2016 revision of the World Health Organization (WHO) classification of lymphoid neoplasms. Blood. 2016;127:2375–90.

'The 2016 revision of the World Health Organization (WHO) classification of lymphoid neoplasms ' (2016 ) 127 Blood. : 2375 -90 et al .

  • Google Scholar

[4] Ciocchini M, Arbelbide J, Musso CG, et al. Monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS): the significance of a new meta-analysis. Int Urol Nephr 2017;49:2171-75.

'Monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS): the significance of a new meta-analysis ' (2017 ) 49 Int Urol Nephr : 2171 -75 et al .

  • Google Scholar

III Diagnostyka cytogenetyczna i czynniki prognostyczne w szpiczaku plazmocytowym

Określenie czynników prognostycznych jest nieodzowną częścią racjonalnego postępowania diagnostycznego i terapeutycznego u chorych na szpiczaka plazmocytowego. Markery prognostyczne służą do identyfikacji pacjentów, u których występuje ryzyko niekorzystnego przebiegu choroby i skróconego całkowitego czasu przeżycia.

Diagnostyka cytogenetyczna

Identyfikacja określonych aberracji w plazmocytach szpiku, pozwala na stratyfikację pacjentów do trzech grup ryzyka cytogenetycznego: dużego (wysokie), pośredniego i małego (standardowe) (Tab. VII). Na podstawie wieloletnich, wieloośrodkowych badań, zostały zdefiniowane najczęściej występujące, znaczące klinicznie aberracje, wykrywane w nowotworowych komórkach plazmatycznych metodą FISH. Stosowany w laboratoriach diagnostyki cytogenetycznej typowy zestaw sond (tzw. panel szpiczakowy) pozwala na zdefiniowanie: liczby kopii genów TP53 i DLEU1 oraz obecność fuzji IGH/FGFR3, IGH/MAF i IGH/CCND1. Dla oceny tych cech można użyć różnego typu sond DNA (sondy fuzyjne vs. sondy rozdzielcze), posługując się przy tym różnymi algorytmami laboratoryjnymi. Obecnie różne grupy ekspertów podkreślają wagę aberracji dodatkowych, występujących niezależnie bądź wspólnie z innymi zaburzeniami (Tab. VIII). W ostatnich latach pojawiły się dane, wskazujące na związek powielenia fragmentu krótkiego ramienia chromosomu 1 (1p21) lub/i delecji fragmentu jego długiego ramienia (1q21) z pogorszeniem rokowania, co znalazło odbicie w wytycznych ESMO (European Society for Medical Oncology) i IMWG. Rola zaburzeń genu MYC nie została jednoznacznie zdefiniowana, zdaje się jednak wiązać z pogorszeniem rokowania. Natomiast współobecność trisomii chromosomów nieparzystych może w pewnej mierze znosić cechy wysokiego ryzyka cytogenetycznego u pacjentów obciążonych delecją TP53 czy translokacjami t(4;16) i t(4;20). W kilku badaniach wykazano również, że bialleliczna del(17p) jest związana ze znacznie gorszym rokowaniem, podobnie jak utrata funkcji genu TP53 będąca skutkiem mutacji pogarsza rokowanie chorych z del(17p). Nie wszystkie analizy potwierdziły jednak negatywne znaczenie rokownicze t(4;14) i w erze nowych terapii chorzy mogą mieć podobne rokowanie jak grupa standardowego ryzyka. Z tego powodu t(4;14) nie zawsze była uznawana za zmianę wysokiego ryzyka, na przykład według klasyfikacji Mayo Stratification of Myeloma and Risk-Adapted Therapy (mSMART) chorzy z t(4;14) stanowią grupę o rokowaniu pośrednim, ale nie złym, chociaż należy wspomnieć, że w najnowszej rewizji klasyfikacji mSMART, która jest aktualizowana zrezygnowano z wydzielania grupy o ryzyku pośrednim, a t(4;14) została włączona do zmian związanych z gorszym rokowaniem. Podobny podział został również zaproponowany przez ekspertów IMWG.

W wielu światowych ośrodkach można obecnie zauważyć tendencję do rozszerzania zakresu badań FISH o dodatkowe aberracje, szczególnie przy próbach stosowania nowatorskich programów terapeutycznych. W Klinice Mayo u nowo diagnozowanych chorych na szpiczaka plazmocytowego do panelu podstawowego FISH dodano sondy znakujące gen TP73 (1p36.3), obszar 1q21, centromery chromosomów 3, 7, 9 i 15 oraz gen MYC (8q24). Z drugiej jednak strony, wobec postępu leczenia, niektóre z wcześniej wykonywanych oznaczeń tracą w pewnej mierze znaczenie rokownicze, a R-ISS bierze pod uwagę jedynie del(17p), t(4;14) i t(14;16). Zgodnie

Tabela VII

Grupy ryzyka cytogenetycznego w szpiczaku plazmocytowym wg Intergroupe Francophone du Myélome (IFM) i Mayo Clinic (Rochester) oraz według International Myeloma Working Group (IMWG)

Table VII. Cytogenetic risk groups according to Intergroupe Francophone du Myélome (IFM) and Mayo Clinic (Rochester) and according to International Myeloma Working Group (IMWG)

Intergroupe Francophonedu Myélome (IFM) i Mayo Clinic (Rochester)
Duże ryzykoPośrednie ryzykoStandardowe ryzyko
niekorzystna sygnatura w met. GEP*del(13q) metodą cytogenetycznąt(11;14)
del(17p)hipodiploidiat(6;14)
t(14;16) metodą FISHt(4;14) metodą FISHhiperdiploidia
t(14;20)
Ryzyko według International Myeloma Working Group (IMWG)
Wysokie ryzykoStandardowe ryzyko
niekorzystna sygnatura w met. GEP*Inne zmiany, w tym t(6;14), t(11;14)
FISH: t(4;14), t(14;16), t(14;20), del(17p), amp(1q)
Cytogenetyka: del(13p)
Kariotyp niehiperdiploidalny

* GEP – badanie profilu ekspresji genów

Tabela VIII

Znaczenie kliniczne i częstość występowania aberracji cytogenetycznych w szpiczaku plazmocytowym

Table VIII. Clinical significance and prevalence of cytogenetic aberrations in multiple myeloma

AberracjaCzęstość występowaniaPrzebieg choroby i rokowanieCzęstotliwość wykonywania oznaczenia
17p13 (delecja TP53)w chwili diagnozy < 10%,niekorzystne rokowanie,Powtarzać w razie potrzeby*
w chorobie zaawansowanej > 30%bardziej agresywny przebieg,
krótki okres trwania odpowiedzi na wysokodawkową
chemioterapię
możliwe zajęcie OUN
14q32 (rearanżacja IGH)standardowe rokowanieJednorazowo
z CCND1 (11q13) t(11;14) z CCND2ok. 15%
(12p13) t(12;14) z CCND3 (6p21)< 1%
t(6;14)2-4%
14q32 (rearanżacja IGH)pośrednie rokowanie przy terapii bortezomibem
z FGFR3/MMSET (4p16) t(4;14)15-20%niekorzystne rokowanie, krótki okres remisji po
wysokodawkowej chemioterapii
14q32 (rearanżacja IGH)niekorzystne rokowanie
z MAFC (16q23) t(14;16)5-7%
14q32 (rearanżacja IGH) z MAFB (20q11) t(14;20)ok. 2%niekorzystne rokowanie
8q24 (aberracje MYC)występuje w bardziej zaawansowanych stadiachPowtarzać w razie potrzeby*
fuzja IGH-MYC1-3%niekorzystne rokowanie?
inne aberracje10-20%
Aberracje 1q/1p (powielenie 1q21w chwili diagnozy 30~40%,niekorzystne rokowanie?Powtarzać w razie potrzeby*
delecja 1p21)w chorobie zaawansowanej > 70%wyższe ryzyko progresji
może współwystępować z innymi czynnikami niekorzystnie
rokującymi, jak t(4;14)
Delecja/monosomia 13 (delecja40-50%niekorzystne rokowanie, jeśli utrata jest widoczna w obrazieJednorazowo
DLEU1) Hipodiploidia (< 44 chr/kom)13-20%kariotypowym niekorzystne rokowanie, wysokie ryzyko progressjiPowtarzać w razie potrzeby*
Hipotetraploidia (< 88 chr/kom) Hiperdiploidia (trisomie 3,40-50%tendencja do łagodniejszego przebieguJednorazowo
5, 7, 9, 11, 15, 21– obecne co
najmniej dwie)

*zmiana obrazu klinicznego, progresja

z aktualnymi zaleceniami IMWG ocena cytogenetycznych czynników ryzyka powinna być rutynowo badana, mimo, że obecnie międzynarodowe zalecenia NCCN (National Comprehensive Cancer Network) i ESMO nie proponują odrębnych zaleceń terapeutycznych dla grupy chorych dużego ryzyka cytogenetycznego. W Polsce wprowadzenie produktów rozliczeniowych NFZ dla badań genetycznych umożliwiło finansowanie badań cytogenetycznych stąd ocena ryzyka cytogenetycznego powinna być wykonywana u każdego chorego przed rozpoczęciem leczenia.

Przedstawiony poniżej algorytm diagnostyczny (Ryc. 1. A. Badanie podstawowe), pozwala na szybkie wykrycie obecności aberracji, najsilniej wpływających na dalsze postępowaniu terapeutycznym.

Ryc. 1
Ryc. 1

Ocena cytogenetycznych cech rokowniczych w szpiczaku plazmocytowym. A. Badanie podstawowe: FISH z minimalnym zestawem sond DNA. Algorytm diagnostyczny. B. Badanie rozszerzone: FISH z optymalnym zestawem sond DNA (uzupełnienie: Kariotyp)

Fig. 1. Evaluation of cytogenetic prognostic features in plasma myeloma. A. Basic study: FISH with minimal set of DNA probes. Diagnostic algorithm. B. Extended study: FISH with optimal set of DNA probes (supplement: Kariotyp)

Citation: Acta Haematologica Polonica 49, 4; 10.2478/ahp-2018-0024

W Etapie I końcową ocenę ryzyka cytogenetycznego uzyska około połowa pacjentów, podczas gdy pozostali będą wymagać dalszej diagnostyki. W Etapie II będzie zakończone sprecyzowanie partnera rearanżacji IGH u kolejnych ~20% pacjentów, wykazujących rearanżacje genu FGFR3. Etap III wyłoni grupę przypadków z rearanżacja MAF (około 5-7%), zaś pozostali będą w większości należeć do grupy o rokowaniu standardowym. W tej ostatniej grupie można kontynuować dalszych badania FISH, dla bardziej precyzyjnej oceny ryzyka cytogenetycznego. W wybranych polskich laboratoriach cytogenetycznych można wykonać wieloskładnikowe badania techniką FISH jak i szczegółową ocenę kariotypu komórek plazmatycznych w szpiczaku (Ryc. 1. B. Badanie rozszerzone).

Dla końcowego efektu równie istotne są tu zarówno prawidłowe pobranie materiału do badania, zastosowanie właściwej techniki badania FISH, jak i odpowiedzialna interpretacja uzyskanych wyników. Zalecenia międzynarodowych grup ekspertów jasno określają parametry materiału poddawanego ocenie cytogenetycznej, rekomendowane techniki, a także wytyczne dla interpretacji rezultatu badania (Tab. IX).

Ocena zaawansowania i czynniki rokownicze

W ocenie rokowania w szpiczaku plazmocytowym wykorzystuje się wiele klinicznych i laboratoryjnych wskaźników o różnej wartości prognostycznej.

Klasyfikacja zaawansowania szpiczaka plazmocytowego wg Duriego i Salmona z roku 1975 oceniała masę nowotworu, w oparciu o badanie stężenia hemoglobiny, wapnia, białka monoklonalnego w surowicy i zmiany osteolityczne w kościach. Klasyfikacja ta jest coraz rzadziej stosowana, będąc zastępowaną przez wprowadzoną w 2005 roku klasyfikację Greippa i wsp. znaną jako ISS, a obecnie zastępowaną przez R-ISS. Klasyfikacja R-ISS poza dotychczas stosowanymi w skali ISS parametrami: stężeniem β2-mikroglobuliny (β2-M) i albuminy w surowicy wykorzystuje ocenę ryzyka cytogenetycznego (do grupy wysokiego ryzyka zaliczono chorych z del17p, t(4;14) i t(14;16) oraz stężenie dehydrogenazy mleczanowej (LDH) (Tab. X).

Tabela IX

Wymagania wobec materiału i stosowanej metodyki FISH w szpiczaku plazmocytowym

Table IX. Technical requirements for material and FISH methodology in cytogenetic diagnostics of multiple myeloma

MateriałMetoda
• Do badania cytogenetycznego należy przeznaczyć pierwszą porcję• Analiza wzoru znakowania FISH w komórkach plazmatycznych.
nierozcieńczonego szpiku kostnego (1-2 ml) z zajęciem nowotorowym. Niezbędne jest pobranie komórek nowotworowych przed rozpoczęciem leczenia.• Rekomendowane są metody diagnostyki FISH z równoczesną identyfikacją komórek plazmatycznych (znakowanie plazmocytów, sortowanie, separacja immunomagnetyczna):
• Pobraną próbkę należy dostarczyć do laboratorium w możliwie najkrótszym czasie, w heparynowanym naczyniu (heparyna litowa).- dla oceny każdej aberracji należy zanalizować minimum 100 jąder interfazowych zidentyfikowanych plazmocytów
• Maksymalny czas przechowywania próbki: 24 godziny w warunkach- każdorazowo ocenę powinien potwierdzić drugi diagnosta.
chłodniczych. Nie zamrażać, nie wystawiać na działanie wysokich temperatur.• Analiza FISH bez uprzedniej identyfikacji plazmocytów jest dopuszczalna tylko
• Poniżej 30% plazmocytów w szpiku obowiązuje bezwzględny wymógprzy wysokim odsetku plazmocytów w próbce (> 30%)
identyfikacji komórek plazmatycznych przed oceną FISH.- dla każdej aberracji należy zanalizować minimum 500 jąder interfazowych.
• Poniżej 10% plazmocytów w szpiku badanie FISH jest niemiarodajne.• Sondy FISH używane do oznaczenia powinny posiadać certyfikat CE-IVD.
• W przypadku uzyskania zbyt małej liczby plazmocytów do oceny, konieczna jest powtórna aspiracja szpiku.
Tabela X

Międzynarodowa klasyfikacja prognostyczna szpiczaka plazmocytowego (ISS) i zmodyfikowana międzynarodowa klasyfikacja prognostyczna szpiczaka plazmocytowego (R-ISS)

Table X. International staging system for plasma cell myeloma (ISS) and Revised international staging system for plasma cell myeloma (R-ISS)

Międzynarodowa klasyfikacja prognostyczna szpiczaka plazmocytowego (ISS)
StadiumParametrMediana czasu przeżycia
ISS 1β2-M < 3,5 mg/l albumina > 3,5 g/dl62 miesiące
ISS 2β2-M < 3,5 mg/l albumina < 3,5 g/dl lub β2-M 3,5-5,5 mg/l44 miesiące
ISS 3β2-M > 5,5 mg/l29 miesięcy
Zmodyfikowana międzynarodowa klasyfikacja prognostyczna szpiczaka plazmocytowego ( R-ISS)
StadiumParametrOdsetek przeżycia 5-letniego
R-ISS 1β2-M < 3,5 mg/l albumina > 3,5 g/dl
brak aberracji wysokiego ryzyka (patrz R-ISS 3)82%
stężenie LDH w normie
R-ISS 2niespełniający kryteriów R-ISS 1 lub R-ISS 362%
R-ISS 3β2-M > 5,5 mg/l i del(17p) i/lub t(4;14) i/lub t(14;16)] lub/i LDH powyżej normy40%

Literatura dodatkowa/ Further reading

[1] Avet-Loiseau H, Attal M, Moreau P, et al. Genetic abnormalities and survival in multiple myeloma: the experience of the Intergroupe Francophone du Myelome. Blood 2007;109:3489–95.

'Genetic abnormalities and survival in multiple myeloma: the experience of the Intergroupe Francophone du Myelome ' (2007 ) 109 Blood : 3489 -95 et al .

  • Google Scholar

[2] Mikhael JR, Dingli D, Roy V, et al. Management of newly diagnosed symptomatic multiple myeloma: Updated Mayo Stratification of Myeloma and Risk-Adapted Therapy (mSMART) Consensus Guidelines 2013. Mayo Clin Proc 2013;88:360–76.

'Management of newly diagnosed symptomatic multiple myeloma: Updated Mayo Stratification of Myeloma and Risk-Adapted Therapy (mSMART) Consensus Guidelines 2013 ' (2013 ) 88 Mayo Clin Proc : 360 -76 et al .

  • Google Scholar

[3] Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol 2014;15:e538–48.

'International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma ' (2014 ) 15 Lancet Oncol : e538 -48 et al .

  • Google Scholar

[4] Moreau P, San Miguel J, Sonneveld P et al. Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017;28(suppl_4):iv52–iv61.

'Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up ' (2017 ) 28 Ann Oncol : iv52–iv61 et al suppl_4 .

  • Google Scholar

[5] Chng WJ, Dispenzieri A, Chim CS, et al. International Myeloma Working Group. IMWG consensus on risk stratification in multiple myeloma. Leukemia 2014;28:269–77.

'International Myeloma Working Group ' (2014 ) 28 IMWG consensus on risk stratification in multiple myeloma. Leukemia : 269 -77 et al .

  • Google Scholar

[6] Glitza IC, Lu G, Shah R, Bashir Q, Shah N, et al. Chromosome 8q24.1/c-MYC abnormality: a marker for high-risk myeloma. Leuk Lymphoma 2015;56:602–7.

'Chromosome 8q24.1/c-MYC abnormality: a marker for high-risk myeloma ' (2015 ) 56 Leuk Lymphoma : 602 -7 et al .

  • Google Scholar

[7] Rajan AM, Rajkumar SV. Interpretation of cytogenetic results in multiple myeloma for clinical practice. Blood Cancer J 2015;5:e365.

'Interpretation of cytogenetic results in multiple myeloma for clinical practice ' (2015 ) 5 Blood Cancer J : e365.

  • Google Scholar

[8] Palumbo A, Avet-Loiseau H, Oliva S, et al. Revised International Staging System for Multiple Myeloma: A Report From International Myeloma Working Group. J Clin Oncol 2015;33:2863–9.

'Revised International Staging System for Multiple Myeloma: A Report From International Myeloma Working Group ' (2015 ) 33 J Clin Oncol : 2863 -9 et al .

  • Google Scholar

[9] Greipp PR, San Miguel J, Durie B, Ganc I, et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol 2005;23:3412–20.

'International staging system for multiple myeloma ' (2005 ) 23 J Clin Oncol : 3412 -20 et al .

  • Google Scholar

[10] Kumar SK, Callander NS, Alsina M, et al. Multiple myeloma, version 3.2018.

Kumar SK, Callander NS, Alsina Met al Multiple myeloma version 3.2018

  • Google Scholar

[11] Futured updates to the NCCN Guidances. J Natl Compr Canc Netw 2018;1:11–20.

'Futured updates to the NCCN Guidances ' (2018 ) 1 J Natl Compr Canc Netw : 11 -20 .

  • Google Scholar

IV Diagnostyka obrazowa

Obrazowanie medyczne pozwalające na dokładne określenie obecności i zasięgu zmian litycznych kośćca w przebiegu szpiczaka plazmocytowego jest niezbędnym elementem wstępnego postępowania diagnostycznego oraz oceny stopnia zaawansowania choroby, jako że zmiany osteolityczne, będące jedną z postaci uszkodzenia narządowego, stanowią wskazanie do niezwłocznego rozpoczęcia terapii.

Choć konwencjonalne badanie radiologiczne stosowane jest u pacjentów ze szpiczakiem od wielu lat i pozostaje ważnym elementem podstawowej diagnostyki, charakteryzuje się ono znacznymi ograniczeniami, których pozbawione są nowe techniki obrazowania (Tab. XI). Wady konwencjonalnej radiografii to: niska czułość detekcji zmian osteolitycznych, trudności w ocenie niektórych obszarów kośćca (miednica, kręgosłup), a także brak możliwości rozróżnienia złamań kręgów wtórnie do osteoporozy od złamań patologicznych w przebiegu szpiczaka.

Tabela XI

Zalety i wady technik obrazowania stosowanych w wykrywaniu zmian kostnych w przebiegu szpiczaka plazmocytowego

Table XI. Advantages and disadvantages of imaging techniques for bone lesions detection in multiple myeloma

ZaletyWady
WBXR
Niski kosztNiska czułość w obrazowaniu zmian osteolitycznych
Szeroka dostępnośćZmiany litczne widoczne jedynie w przypadku zaawansowanego uszkodzenia kości
Długa historia stosowania/walidacjaDyskomfort pacjenta podczas repozycjonowania, konieczność naświetlenia wielu
Możliwość lepszego wykrywania zmian w obrębie czaszki, kończynklisz
Długi czas akwizycji obrazu
Użyteczność ograniczona jedynie do zmian kostnych
Możliwość zaistnienia potrzeby powtórzenia badań
WBLDCT
Wysoka czułość i specyficznośćRyzyko niewykrycia zmian w obrębie żeber i czaszki
Możliwość jednoczesnego uwidocznienia zmian osteolitycznych, zmian pozaszpikowychNiejasne znaczenie prognostyczne liczby zmian
oraz zajęcia szpiku kostnegoWyższa ekspozycja na promieniowanie jonizujące w porównaniu z WBXR
Informacja nt. struktury trójwymiarowej na potrzeby planowania radioterapii orazWyższy koszt w porównaniu z WBXR
biopsji lub operacji ortopedycznych wykonywanych pod kontrolą TK Krótki czas
akwizycji
Niski koszt w porównaniu z MRI i PET. Wygoda pacjenta
PET/CT
Ocena czynnościowa aktywności chorobyWysoki koszt w porównaniu z WBXR i WBLDCT
Ocena metabolicznej odpowiedzi na zastosowane leczenieSłaba rozdzielczość przestrzenna < 5 mm
Uwidocznienie zmian pozaszpikowychZróżnicowany wychwyt FGD przez szpiczaka
Aktywność metaboliczna zmian ogniskowych czynnikiem prognostycznym
odpowiedzi na leczenie
Nowe radioznaczniki wnoszące dodatkowe informacje na temat choroby
MRI
Brak narażenia na promieniowanie jonizująceWysoki koszt w porównaniu z WBXR i WBLDCT
Możliwość jednoczesnego uwidocznienia zmian ogniskowych szpikowychDługi czas akwizycji danych
i pozaszpikowych oraz zajęcia szpiku kostnegoBrak możliwości zastosowania u pacjentów z obiektami metalowymi wewnątrz ciała
Wysoka czułość w wykrywaniu ucisku rdzenia kręgowegoEwentualne podawanie środków kontrastowych przeciwwskazane w ciężkiej
Liczba wykrytych zmian ogniskowych czynnikiem prognostycznym odpowiedzi naniewydolności nerek
leczenieRyzyko mylnego zinterpretowania nacieku kostnego jako zmiany osteolitycznej
Informacja nt. struktury trójwymiarowej na potrzeby planowania radioterapii oraz(nadreprezentacja zmian osteolitycznych)
biopsji lub operacji ortopedycznych wykonywanych pod kontrolą TKOgraniczenie pola obrazowego, artefakty ruchowe

Aktualnie nowe metody obrazowania – niskodawkowa tomografia komputerowa całego ciała (whole-body low-dose computed tomography – WBLDCT), tomografia rezonansu magnetycznego (magnetic resonance imaging – MRI) i pozytronowa tomografia emisyjna (positron-emission tomography – PET/CT), stanowią jeden ze środków umożliwiających rozpoznanie objawowej postaci szpiczaka plazmocytowego według zmodyfikowanych kryteriów SLiM CRAB.

WBLDCT jako nowoczesna technika obrazowania kośćca, oferuje lepszą od podstawowych zdjęć radiologicznych jakość obrazu bez konieczności stosowania środków kontrastowych. Cechuje się wysoką rozdzielczością przestrzenną mającą istotne znaczenie podczas planowania biopsji oraz interwencji ortopedycznych i radioterapeutycznych, łatwością wykonania i krótkim czasem akwizycji danych, co jest istotne dla pacjentów gorzej tolerujących długo trwające badania obrazowe. Umożliwia wykrycie miejsc uszkodzenia kości potencjalnie zagrożonych wystąpieniem złamania patologicznego z konsekwencjami neurologicznymi. Należy podkreślić, iż poziom narażenia na promieniowanie rentgenowskie w trakcie WBLDCT jest 2-, a nawet 3-krotnie niższy w porównaniu ze standardowym badaniem CT. Protokoły WBLDCT mogą być realizowane w oparciu o już istniejące technologie tomografii komputerowej, dzięki czemu metoda ta jest szeroko dostępna, przez co stanowi alternatywę dla konwencjonalnych zdjęć radiologicznych we wczesnej diagnostyce i obserwacji kontrolnej pacjentów leczonych na szpiczaka plazmocytowego.

Badanie PET/CT łączy w sobie diagnostykę morfologiczną i metaboliczną poprzez jednoczesne wykonanie niskodawkowej tomografii całego ciała, obrazującej zmiany lityczne, i ocenę zmian metabolizmu radioznacznika (najczęściej glukozy (18F-fluoro-deoksyglukoza, 18F-FDG) świadczących o aktywności choroby. Technika ta jest najskuteczniejszym narzędziem w identyfikowaniu zmian pozaszpikowych. Ponadto, metabolizm w obrębie zmian ogniskowych stanowi czynnik predykcyjny wyniku terapii w odniesieniu do przeżycia wolnego od progresji (progression-free survival – PFS) i całkowitego (overall survival – OS) u pacjentów kwalifikujących się do transplantacji szpiku, a także jest punktem odniesienia w ocenie metabolicznej odpowiedzi na zastosowane leczenie. W niektórych przypadkach korzystne jest zastosowanie niestandardowych znaczników. Użycie 18F-FDG może być problematyczne w przypadku obrazowania zmian pozaszpikowych zlokalizowanych w regionach często narażonych na stany zapalne, między innymi w obrębie szyi (migdałki podniebienne). Wówczas korzystne jest zastosowanie innych radioznaczników (np. 18F-fluoroetyl-tyrozyna, 18F-FET), które w przeciwieństwie do FDG- nie są wychwytywane przez komórki zapalne.

Tabela XII

Rekomendacje dotyczące stosowania zaawansowanych technik obrazowych w szpiczaku plazmocytowym

Table XII. Recommendations in advanced imaging techniques in multiple myeloma

Techniki obrazowaniaSugestie stosowania
CT/WBLDCTObrazowanie kośćca u pacjentów z bólem kostnym i ujemnym wynikiem konwencjonalnej radiografii
Ocena ryzyka wystąpienia złamań patologicznych
Obrazowanie trójwymiarowe na potrzeby planowania biopsji pod kontrolą TK i radioterapii
Obrazowanie kośćca u pacjentów źle tolerujących długo trwające badania obrazowe
PET/CTOcena aktywności choroby na podstawie zmian wewnątrz- i pozaszpikowych
Ocena stopnia zaawansowania szpiczaka niewydzielającego
Obrazowanie u pacjentów z pojedynczą zmianą typu plazmacytoma celem wykluczenia zmian w innych lokalizacjach.
Monitorowanie odpowiedzi metabolicznej na leczenie
Prognozowanie czasu przeżucia wolnego od progresji i przeżycia całkowitego
MRIOcena zajęcia szpiku kostnego
Ocena stopnia zaawansowania szpiczaka niewydzielającego
Obrazowanie u pacjentów z objawami neurologicznymi wskazującymi na ucisk rdzenia kręgowego lub korzeni nerwów rdzeniowych

Rezonans magnetyczny wykazuje największą spośród nowych technik obrazowych czułość w ewaluacji zajęcia szpiku kostnego, bez ekspozycji na promieniowanie jonizujące. Podanie środka kontrastowego nie jest potrzebne, ponieważ obrazy MRI cechują się wysoką rozdzielczością w obrazowaniu szpiku. Zmiany ogniskowe uwidocznione w MRI korelują ze standardowymi czynnikami prognostycznymi (w tym cytogenetycznymi) i wynikami leczenia.

Mimo udowodnionej użyteczności klinicznej PET/CT i MRI, zastosowanie tych metod na szeroką skalę w codziennej praktyce klinicznej ograniczone jest kilkoma czynnikami, takimi jak wysoki koszt badania w porównaniu z konwencjonalnym radiogramem i trudności logistyczne związane z przeprowadzeniem badania u pacjentów mniej mobilnych, o niższej sprawności fizycznej, ograniczonych przez znacznie nasilone dolegliwości bólowe. Podsumowując, aktualnie WBLDCT jest zalecana jako metodą z wyboru do wstępnej oceny zmian osteolitycznych na początkowym etapie postępowania diagnostycznego w szpiczaku plazmocytowym. MRI stanowi złoty standard w ocenie zajęcia szpiku kostnego i zmian pozakostnych. PET natomiast dostarcza cennych danych prognostycznych i jest preferowaną techniką wykorzystywaną do oceny odpowiedzi na terapię (Tab. XII). Standaryzacja większości nowych technik obrazowania jest w toku, aczkolwiek ze względu na ich wyższą czułość i rozdzielczość zarówno przestrzenną jak i kontrastową w porównaniu z radiologią konwencjonalną, są już one stosowane w praktyce klinicznej i uwzględniane w rekomendacjach czołowych towarzystw naukowych zajmujących się szpiczakiem plazmocytowym.

Literatura dodatkowa/ Further reading

[1] Chrzan R, Jurczyszyn A, Urbanik A. Whole-Body Low-Dose Computed Tomography (WBLDCT ) in assessment of patients with multiple myeloma – pilot study and standard imaging protocol suggestion. Pol J Radiol 2017;82:356–63.

'Whole-Body Low-Dose Computed Tomography (WBLDCT ) in assessment of patients with multiple myeloma – pilot study and standard imaging protocol suggestion ' (2017 ) 82 Pol J Radiol : 356 -63 .

  • Google Scholar

[2] Dimopoulos MA, Hillengass J, Usmani S, et al. Role of magnetic resonance imaging in the management of patients with multiple myeloma: a consensus statement. J Clin Oncol 2015;33:657–64.

'Role of magnetic resonance imaging in the management of patients with multiple myeloma: a consensus statement ' (2015 ) 33 J Clin Oncol : 657 -64 et al .

  • Google Scholar

[3] Pauleit D, Zimmermann A, Stoffels G, et al. 18F-FET PET compared with 18F-FDG PET and CT in patients with head and neck cancer. J Nucl Med 2006;47:256–61.

'18F-FET PET compared with 18F-FDG PET and CT in patients with head and neck cancer ' (2006 ) 47 J Nucl Med : 256 -61 et al .

  • Google Scholar

[4] Pianko MJ, Terpos E, Roodman GD, et al. Whole-body low-dose computed tomography and advanced imaging techniques for multiple myeloma bone disease. Clin Cancer Res 2014;20:5888–97.

'Whole-body low-dose computed tomography and advanced imaging techniques for multiple myeloma bone disease ' (2014 ) 20 Clin Cancer Res : 5888 -97 et al .

  • Google Scholar

[5] Terpos E, Moulopoulos LA, Dimopoulos MA. Advances in imaging and the management of myeloma bone disease. J Clin Oncol 2011; 29:1907–15.

'Advances in imaging and the management of myeloma bone disease ' (2011 ) 29 J Clin Oncol : 1907 -15 .

  • Google Scholar

[6] Wolf MB, Murray F, Kilk K, et al. Sensitivity of whole-body CT and MRI versus projection radiography in the detection of osteolyses in patients with monoclonal plasma cell disease. Eur J Radiol 2014;83: 1222–30.

'Sensitivity of whole-body CT and MRI versus projection radiography in the detection of osteolyses in patients with monoclonal plasma cell disease ' (2014 ) 83 Eur J Radiol : 1222 -30 et al .

  • Google Scholar

[7] Zamagni E, Cavo M, Fakhri B, Vij R, Roodman D. Bones in Multiple Myeloma: Imaging and Therapy. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2018; 38:638–46.

'Bones in Multiple Myeloma: Imaging and Therapy ' (2018 ) 38 Am Soc Clin Oncol Educ Book : 638 -46 .

  • Google Scholar

[8] Zamagni E, Tacchetti P, Cavo M. Imaging in multiple myeloma: Which? When? Blood 2018 Dec 26. pii: blood-2018-08-825356.

Zamagni E, Tacchetti P, Cavo MImaging in multiple myeloma: Which? When? Blood 2018 Dec 26 pii: blood-2018-08-825356

  • Google Scholar

V Leczenie szpiczaka plazmocytowego

Leczenie pierwszego rzutu

U wszystkich chorych z rozpoznanym na podstawie kryterów SLiM CRAB, objawowym szpiczakiem plazmocytowym powinno się rozpocząć leczenie. W leczeniu nowo rozpoznanego szpiczaka można wyróżnić kilka etapów i zależy ono od wstępnej kwalifikacji do procedury przeszczepienia szpiku. Pierwszy etap to leczenie indukujące remisję, które kategoryzuje chorych w zależności od wieku i stanu ogólnego. Pierwsza grupa to młodsi chorzy, poniżej ok.

70. roku życia bez współistniejących innych chorób, które wpływają na stan ogólny pacjenta. Tych chorych klasyfikuje się do leczenia mieloablacyjnego (high dose therapy – HDT) wspomaganego przeszczepieniem autologicznych komórek krwiotwórczych (auto-hematopoietic stem cell transplantation – autoHSCT).

Na rycinie 2 przedstawiono algorytm postępowania leczniczego u chorych z noworozpoznanym szpiczakiem.

Leczenie grupy chorych niekwalifikujących się do procedury autoHSCT bazuje na protokołach opartych na melfalanie w małych dawkach z dodatkiem nowszych leków tj.: bortezomibu, talidomidu i lenalidomidu. Protokoły te to: VMP (bortezomib, melfalan, prednizon, Tab. XIII) i MPT (melfalan, prednizon, talidomid) oraz Rd (lenalidomid, deksametazon) lub MPR-R (melfalan, prednizon, lenalidomid). Leczenie z wykorzystaniem lenalidomidu w pierwszej linii leczenia nie jest refundowane w Polsce. W praktyce klinicznej, w tej grupie chorych używane są też schematy VCD lub VCD-Lite, a niekiedy VTD z redukcją dawek cyklofosfamidu, talidomidu i bortezomibu zależnie od wieku i stanu sprawności ogólnej.

Ryc. 2
Ryc. 2

Algorytm postępowania leczniczego u chorych z nowo rozpoznanym szpiczakiem plazmocytowym

Fig. 2. Treatment algorithm for newly diagnosed multiple myeloma patients

Citation: Acta Haematologica Polonica 49, 4; 10.2478/ahp-2018-0024

Skuteczność kliniczną dołączenia bortezomibu do schematu MP oceniano u 682 chorych w randomizowanym badaniu fazy III VISTA. W ostatniej publikacji podsumowującej wyniki badania z medianą follow-up wynoszącą 60 miesięcy obserwowano 31% redukcję ryzyka zgonu w przypadku schematu MPV. Obserwowano istotne wydłużenie PFS 30,7 vs. 20,5 miesięcy oraz OS 56,4 vs. 43,1 miesięcy w grupie otrzymującej leczenie według protokołu MPV. Istotnym zagadnieniem jest częstość dawkowania bortezomibu. W oryginalnym protokole VISTA bortezomib podawany był dwa razy w tygodniu przez pierwsze 4 cykle leczenia, a następnie raz w tygodniu. Bazując na doświadczeniach grupy IFM i Mayo Clinic oraz praktyce klinicznej, coraz częściej bortezomib jest podawany raz w tygodniu. W odniesieniu do leczenia w schemacie MPV, najczęściej stosowany jest protokół zmodyfikowany przez grupę PETHEMA i ograniczający podawanie bortezomibu dwa razy w tygodniu tylko do pierwszego cyklu leczenia. Co prawda w badaniu porównującym oba schematy MPV (z badania VISTA i PETHEMA) wykazano krótszy PFS w przypadku dawkowania o mniejszej intensywności to nie miało ono wpływu na OS. Badanie FIRST będące najważniejszym badaniem rejestracyjnym dla lenalidomidu w pierwszej linii leczenia było jednym z największych wieloośrodkowych, randomizowanych badań otwartych III fazy, które obejmowało 1623 nowo zdiagnozowanych chorych na SzP niekwalifikujących się do przeszczepienia. Pacjenci zostali losowo przypisani do jednego z trzech schematów: 535 chorych w 28-dniowych cyklach przyjmowało doustnie lenalidomid oraz małe dawki deksametazonu aż do progresji choroby (grupa Rd), kolejnych 541 pacjentów leczonych było lenalidomidem oraz deksametazonem przez 18 cykli (72 tygodnie, grupa Rd18), natomiast u 547 chorych przez 12 42-dniowych cykli (72 tygodnie) stosowano melfalan, prednizon oraz talidomid (grupa MPT). Głównym punktem końcowym badania był PFS, który był statystycznie istotnie dłuższy w grupie Rd leczonej w sposób ciągły w porównaniu z grupami MPT i Rd18 (mediany PFS wynosiła odpowiednio: 26,0, 21,9 i 21,0 miesiąca; p < 0,001). Mediana OS dla chorych Rd wynosiła 58,9 miesiąca, podczas gdy u chorych przyjmujących MPT mediana OS równa była 48,5 miesiąca (współczynnik hazardu względnego (hazard ratio – HR) = 0,75). Tak duża skuteczność leczenia bez melfalanu spowodowała w praktyce odstąpienie od leczenia w schemacie MPR-R, w którym po cyklach leczenia indukcyjnego melfalanem z lenalidomiedm i prednizonem, lenalidomid podawany był w leczeniu podtrzymującym. W grupie chorych niekwalifikujących się do przeszczepienia analizowano również schemat RD w porównaniu z VRd (bortezomib, lenalidomid, deksametazon). W badaniu przeprowadzonym w ośrodkach amerykańskich 264 chorych leczonych było VRd i 261 Rd. Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji była istotnie dłuższa w grupie VRd (43 miesiące w porównaniu z 30 miesiącami w grupie Rd (HR = 0,16). Mediana OS również znacznie się poprawiła w grupie VRd (75 miesięcy w porównaniu z 64 miesiącami w grupie Rd, HR= 0,709). Zdarzenia niepożądane stopnia 3. lub wyższego odnotowano u 198 (82%) 241 pacjentów w grupie VRd i 169 (75%) z 226 pacjentów w grupie Rd, w grupie Rd nie było zgonów związanych z leczeniem, a dwa w grupie VRd. Wydaje się więc, że dodanie bortezomibu do schematu Rd zwiększa skuteczność również w grupie chorych niekwalifikujących się do przeszczepienia. Wyniki badania ALCYONE wskazują zaś na zwiększenie skuteczności leczenia schematem MPV w przypadku dodania do leczenia daratumumabu (D-VMP). Po medianie okresu obserwacji wynoszącej 27,8 miesięcy nie osiągnięto mediany PFS dla schematu D-VMP vs 19,1 miesiąca dla VMP (HR = 0,43).

Tabela XIII

Schematy leczenia osób niekwalifikujących się do transplantacji

Table XIII. Treatment protocols for patients who are not eligible for transplantation

LekDawkaDroga podaniaDni podaniaUwagi
MPV
Melfalan9 mg/m2p.o.1-4Cykle 42-dniowe
Prednizon60 mg/m2p.o.1-4(9 cykli)
Bortezomib**1,3 mg/m2s.c.1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32 (w cyklach 1-4 lub w cyklu 1)
1, 8, 22, 29 (w cyklach 5-9 lub w cyklach 2-8)
MPT
Melfalan4 mg/m2p.o.1-7Cykle powtarzane co
Prednizon40 mg/m2p.o.1-74 tygodnie (6-12 cykli)
Talidomid*100 mg/d.p.o.á la longue
Rd
Lenalidomid*25 mg/dp.o.1-21cykle 28-dniowe
deksametazon40 mg/dp.o.1-4w pierwszych 4 cyklach (w
9-12zależności od tolerancji i
17-20aktywności choroby)
deksametazon40 mg/dp.o.1-4 lub 1, 8, 15, 22w pozostałych cyklach
MPR
Melfalan0,18 mg/kgp.o.1-4Cykle 28-dniowe (9 cykli)
Prednizon2 mg/kgp.o.1-4
Lenalidomid*10 mgp.o.1-21
* po cyklu 9. podtrzymywanie do progresji

* zaleca się stosowanie profilaktyki przeciwzakrzepowej: ASA w dawce 75-150 mg/d p.o. lub drobnocząsteczkowej heparyny w dawce profilaktycznej s.c.

** aktualne rekomendacje ESMO wskazują na możliwość stosowania bortezomibu 1 × tydzień we wszystkich schematach indukujących, preferencyjną drogą podania bortezomibu jest forma s.c., dożylnie może być stosowany jedynie w wyjątkowych sytuacjach

Chorzy kwalifikujący się do autoHSCT powinni otrzymać leczenie indukujące wg protokołów VTD (bortezomib, talidomid, deksametazon), VCD (bortezomib, cyklofosfamid, deksametazon), VRD (bortezomib, lenalidomid, deksametazon) lub PAD (bortezomib, doksorubicyna, deksamatazon) (Tab. XIV). Do procedury autoHSCT kwalifikuje się chorych w wieku < 70. r.ż. w dobrym stanie biologicznym. Obecnie uznaje się, że procedura pobierania komórek krwiotwórczych (mobilizacja), jak również przeszczepienie powinny być wykonywane wcześnie, tj. po 3-4 cyklach terapii indukującej.

Stosowane schematy terapeutyczne umożliwiają uzyskanie odpowiedzi u dużego odsteka na wczesnym etapie leczenia. Przeświadczenie, że materiał przeszczepowy pobrany wcześnie przed uzyskaniem głębszych odpowiedzi będzie w większym stopniu zanieczyszczony komórkami szpiczakowymi, wywodzi się z ery przed wprowadzeniem nowych skutecznych schematów terapeutycznych i nie znajduje potwierdzenia w aktualnie prowadzonych badaniach. Zgodnie z rekomendacjami europejskimi i amerykańskimi wszyscy kwalifikujący się do procedury autoHSCT powinni po terapii indukującej otrzymać konsolidację leczenia w postaci melfalanu w dużych dawkach (HDT) i autoHSCT, niezależnie od uzyskanej odpowiedzi po (3*) 4-6 cyklach leczenia indukującego (* wskazania Mayo Clinic przy użyciu schematu RVD (lenalidomid, bortezomib, deksamatazon).

Zgodnie z zaleceniami European Myeloma Network podkreśla się, że protokół indukujący przed autoHSCT powinien zawierać 3 leki. Schematy, które uzyskały największą siłę rekomendacji to: VTD i PAD. Trzy prospektywne badania wykazały większą skuteczność schematu VTD nad TD i VD. Dwa kolejne badania porównywały schematy VCD i PAD oraz VCD i VTD. W pierwszym dowiedziono równoważność schematów VCD i PAD w odniesieniu do skuteczności, przy lepszej tolerancji VCD. Bezpośrednie porównanie VCD i VTD wskazało na większą skuteczność VTD okupioną zwiększeniem występowania polineurpatii obwodowej. Biorąc pod uwagę powyższe zaleca się preferencyjne kierowanie chorych do leczenia indukującego według schematu VTD, zwracając jednak szczególną uwagę na objawy obwodowej polineuropatii indukowaną chemioterapią. Preferencyjnym sposobem podawania bortezomibu jest forma podskórna ograniczająca znacznie występowanie polineuropatii. Obecnie schematy z bortezomibem są dostępne w Polsce dla tej grupy pacjentów w ramach katalogu chemioterapii. W badaniu porównującym schemat VRD i VTD w leczeniu indukującym przed przeszczepieniem obserwowano porównywaną skuteczność, ale zdecydowanie większą toksyczność schematu VTD, co wraz ze zwiększeniem dostępności do lenalidomidu wskazuje na stopniowe zastępowanie VTD prze VRD w pierwszej linii leczenia.

Tabela XIV

Schematy trójlekowe stosowane w leczeniu indukującym chorych kwalifikujących się do transplantacji

Table XIV. Induction protocols for patients who are candidates for transplantation

LekDawkowanieDroga podaniaDzień podaniaUwagi
VTD
Bortezomib*1,3 mg/m2s.c.1, 4, 8, 11cykle powtarzane co 3 tygodnie
Talidomid**100-200 mgp.o.1-21
Deksametazon20-40 mgp.o.1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12
VCD
Bortezomib*1,3 mg/m2s.c.1, 4, 8, 11cykle powtarzane co 3 tygodnie
Cyklofosfamid300-500mg/m2p.o.1, 8
Deksametazon20-40 mgp.o.1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12
PAD
Bortezomib*1,3 mg/m2s.c.1, 4, 8, 11cykle powtarzane co 4 tygodnie
Doksorubicyna4,5-9 mg/m2i.v.1-4
Deksametazon20 mgp.o.1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, 17-20
CTD
Cyklofosfamid500 mg/m2/d lub 625 mg/m2/di.v. p.o.1 lub podzielić 1-4cykle powtarzane co 3 tygodnie
Talidomid**100 mg/dp.o.à la longue
Deksametazon20 mg/dp.o.1-4, 9-12

* aktualne rekomendacje ESMO wskazują na możliwość stosowania bortezomibu 1 x tydzień we wszystkich schematach indukujących, preferencyjną drogą podania bortezomibu jest forma s.c., dożylnie może być stosowany jedynie w wyjątkowych sytuacjach

** zaleca się stosowanie profilaktyki przeciwzakrzepowej: ASA w dawce 75–150 mg/d p.o. lub drobnocząsteczkowej heparyny w dawce profilaktycznej s. c.

Wyniki badań wskazują na korzyść przedłużonego leczenia chorych na szpiczaka plazmocytowego. Wykazano zarówno korzyść leczenia konsolidującego, jak również podtrzymującego. Podejmując decyzję należy wziąć pod uwagę toksyczność leczenia oraz odległe skutki terapii. Leczenie konsolidujące polega na podaniu 2-3 cykli leczenia indukującego po autoHSCT w pełnych lub zredukowanych dawkach (np. po leczeniu indukującym VTD, autoHSCT można podać VD, ograniczając ekspozycję na 2 potencjalnie neurotoksyczne leki).

Podstawą do stwierdzenia reakcji na leczenie jest ustępowanie objawów choroby związanych ze szpiczakiem oraz redukcja monoklonalnych plazmocytów w szpiku/zmniejszenie rozmiarów guza plazmocytoma z towarzyszącą redukcją ilości białka M w surowicy i moczu (pod warunkiem możliwości pomiaru ilościowego białka M metodą elektroforezy lub immunofiksacji, tzn. w surowicy stężenie ≥ 10 g/l, a w moczu wydalanie ≥ 200 mg/24 h obliczane na podstawie próbki z moczu zagęszczonego).

Dla ułatwienia precyzyjnej oceny skuteczności prowadzonej terapii zaleca się dokonywanie oceny odpowiedzi szpiczaka plazmocytowego na leczenie wg ujednoliconych kryteriów przyjętych przez IMWG w 2006 roku oraz aktualizowanych w 2014 opisujących następujące kategorie odpowiedzi:

  • remisja całkowita (CR)
  • rygorystyczna remisja całkowita (sCR, stringent CR)
  • immunofenotypowa remisja całkowita
  • molekularna remisja całkowita
  • bardzo dobra remisja częściowa (VGPR)
  • remisja częściowa (PR)
  • stabilizacja choroby (SD)
  • progresja choroby (PD)
  • nawrót (relapse) z CR.

Szczegółowe kryteria odpowiedzi według IMWG umieszczono w tabeli XV.

Z uwagi na niespotykane dotąd wysokie odsetki głębokich odpowiedzi z zastosowaniem nowych leków dodanie kategorii minimalnej choroby resztkowej (minimal residual disease – MRD) do oceny ich skuteczności wydaje się uzasadnione. Aktualne rekomendacje IWMG opublikowane w 2016 zostały uzupełnione o określone kategorie odpowiedzi uwzględniające MRD, w Polsce wprowadzenie tych terminów na razie ogranicza się do badań klinicznych. Stosowane obecnie metody oceny MRD wymagają walidacji i standaryzacji zanim będą szerzej stosowane w praktyce klinicznej.

Zastosowanie kryteriów IMWG odpowiedzi na leczenie wymaga potwierdzenia dwoma kolejnymi oznaczeniami białka M w dowolnym odstępie czasu przed sklasyfikowaniem odpowiedzi i rozpoczęciem nowej linii leczenia. Nie wymaga się natomiast powtarzania badań szpiku, a także badań RTG za wyjątkiem konieczności potwierdzenia progresji (PD) przez wykazanie radiologicznej progresji kostnej w porównaniu do stanu wyjściowego w RTG.

Tabela XV

Definicje odpowiedzi na leczenie wg IMWG dla postaci wydzielających szpiczaka

Table XV. Response to therapy acc. to IMWG for secretory myeloma

Remisja całkowita (complete remission• ujemna immunofiksacja w surowicy i moczu (2 x),
CR):• < 5% plazmocytów w szpiku (niewymagane powtarzanie biopsji szpiku)
• całkowite zniknięcie guzów plazmocytoma w tkankach miękkich
Rygorystyczna remisja całkowita (stringent• prawidłowy współczynnik FLC
CR – sCR) – jak w CR oraz:• nieobecność klonalnych komórek w szpiku badana immunofluorescencją lub immunohistochemicznie (klonalność: proporcja komórek κ[+]/ λ[+] > 4:1 albo < 1:2, ocena min. 100 plazmocytów)
Immunofenotypowa remisja całkowita – jak CR oraz• nieobecność klonalnych komórek w szpiku badana metodą cytometryczną (analiza co najmniej miliona komórek oraz użycie co najmniej 4-kolorowej cytometrii)
Molekularna remisja całkowita – jak CR oraz Bardzo dobra remisja częściowa (very good• nieobecność klonalnych komórek w szpiku badana przy użyciu allelo-swoistej polimerazowej reakcji łańcuchowej (ASO-PCR) przy czułości 10-5 • białko M wykrywalne w surowicy i moczu immunofiksacją, ale niewidoczne w elektroforezie lub > 90% redukcji białka M
partial remission – VGPR):• w surowicy
• białko M w moczu < 100 mg/24 h
Remisja częściowa (partial remission – PR):• > 50% redukcji białka M w surowicy
• > 90% redukcji białka M w moczu 24 h lub poniżej < 200 mg/24 h
• jeżeli przy rozpoznaniu były obecne guzy plazmocytoma w tk. miękkich, dodatkowo do ww. kryteriów wymaga się > 50% redukcji ich rozmiaru
Stabilizacja choroby (stable disease – SD)• nie spełnione kryteria CR, VGPR, PR lub progresji choroby (PD)
Progresja choroby (progressive diseasePD) – wymagane przynajmniej jedno• > 25% wzrostu białka M w surowicy, pod warunkiem, że absolutny wzrost wynosi co najmniej 0,5 g/dl, jeżeli białko M nie spadło poniżej 5 g/dl, PD definiuje wzrost o > 1 g/dl
w porównaniu z najlepszą odpowiedzią:• > 25% wzrostu białka M w moczu dobowym pod warunkiem, że absolutny wzrost wynosi powyżej >200 mg/24 h
• gdy brak mierzalnego białka M w surowicy i moczu: > 25% wzrostu różnicy stężeń pomiędzy klonalnym łańcuchem w FLC a łańcuchem nieklonalnym (wartość absolutna wzrostu o minimum > 10 mg/dl)
• > 25% wzrostu odsetka plazmocytów w szpiku (absolutny % wzrostu > 10%)
• nowe zmiany kostne lub plazmocytoma w tk. miękkich albo udokumentowane powiększenie rozmiaru zmian kostnych lub w tk. miękkich
• hiperkalcemia (skorygowany Ca2+ w surowicy >11,5 mg/dl lub 2,65 mmol/l) jednoznacznie związana z proliferacją
Tabela XVI

Definicje odpowiedzi na leczenie wg IMWG dla choroby łańcuchów lekkich

Table XVI. Response to therapy acc. to IMWG for light chain disease

Remisja całkowita (complete remission – CR):• prawidłowy współczynnik FLC 0,261,65
• < 5% plazmocytów w szpiku (biopsja 1 x)
• całkowite zniknięcie guzów plazmocytoma w tk. miękkich
Bardzo dobra remisja częściowa (very good partial• > 90% zmniejszenie różnicy stężeń pomiędzy klonalnym łańcuchem w FLC a łańcuchem nieklonalnym
remission – VGPR):• < 5% plazmocytów w szpiku (biopsja 1 x)
• całkowite zniknięcie guzów plazmocytoma w tk. miękkich
Remisja częściowa (partial remission – PR):• > 50% zmniejszenie różnicy stężeń pomiędzy klonalnym łańcuchem w FLC a łańcuchem nieklonalnym redukcja
> 50% rozmiaru guzów plazmocytoma w tk. miękkich

W postaciach szpiczaka, w których mierzalne są jedynie wolne łańcuchy lekkie w surowicy (choroba łańcuchów lekkich; FLC > 100 mg/l), stosuje się kryteria odpowiedzi wg IMWG dla kategorii odpowiedzi PR, VGPR oraz CR jak w tabeli XVI.

W szpiczaku niewydzielającym, ze względu na niemierzalne białko M w surowicy i moczu i niemierzalne FLC (< 100 mg/l), IMWG nie sformułowało definicji odpowiadającej kategoriom CR; sCR; VGPR, możliwe jest więc stosowanie jedynie pojęcia odpowiedzi częściowej PR:

  • > 50% redukcja plazmocytów w szpiku (przy założeniu że rozpoznanie oparto na obecności > 30% plazmocytów w szpiku)
  • jeżeli przy rozpoznaniu były obecne guzy plazmocytoma w tk. miękkich, dodatkowo do ww. kryteriów wymaga się > 50% redukcji ich rozmiaru.

Rozpoznanie nawrotu szpiczaka dotyczy sytuacji klinicznej chorego i nie jest stosowane wprost do obliczania TTP i PFS (do obliczania TTP i PFS obowiązują kryteria PD). Wymaga 2-krotnego pomiaru (głównie pomiaru białka M) wykonanego w dowolnym odstępie czasu przed sklasyfikowaniem jako nawrót i wprowadzeniem nowej linii leczenia. Zdefiniowane przez IMWG kategorie nawrotu szpiczaka ujęte zostały w tabeli XVII.

Tabela XVII

Definicje nawrotu szpiczaka wg IMWG

Table XVII. Myeloma relapse acc. to IMWG

Nawrót (relapse)• wystąpienie progresji (PD) u chorego, który uzyskał uprzednio odpowiedź na leczenie (nawrotowy szpiczak), gdy brak kryteriów nawrotowego i opornego szpiczaka (relapsed and refractory myeloma)
Nawrót z CR (relapse from CR) – pojęcie stosowane• pojawienie się białka M w surowicy lub moczu, w immunofiksacji albo elektroforezie (np.„ ślad”)
wyłącznie do obliczania DFS; wystąpienie co najmniej 1 z następujących objawów• zwiększenie plazmocytów w szpiku > 5% (dla innych kategorii nawrotu wymagane minimum 10%, podobnie jak w progresji)
• wystąpienie jakiegokolwiek innego objawu progresji (np. nowy plazmocytoma, nowe ognisko osteolizy, hiperkalcemia)
• nawrotowy i oporny szpiczak (relapsed and refractory myeloma)
Nawrót kliniczny – definiowany tylko dla celów• nawrót choroby w czasie terapii ratunkowej progresja w ciągu 60 dni od ostatniego leczenia • nowe zmiany kostne lub guzy plazmocytowe
klinicznych, niestosowany do analizy statystycznej; min. 1 jeden objaw kliniczny choroby +/- obj. CRAB• znamienne powiększenie rozmiarów istniejących plazmocytoma lub zmian kostnych, tj. powiększenie o 50% (ale min. o 1 cm) łącznej sumy iloczynów przekątnych mierzalnych zmian
• hiperkalcemia (> 11,5 mg/dl) [2,65 mmol/l] obniżenie hemoglobiny o > 2 g/dl [1,25 mmol/l] zwiększenie kreatyniny o > 2 mg/dl [177 mmol/l +]

Literatura dodatkowa/ Further reading

[1] Palumbo A, Bringhen S, Caravita T, et al. Oral melphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone in elderly patients with multiple myeloma: randomised controlled trial. Lancet 2006;367:825–31.

'Oral melphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone in elderly patients with multiple myeloma: randomised controlled trial ' (2006 ) 367 Lancet : 825 -31 et al .

  • Google Scholar

[2] Fayers PM, Palumbo A, Hulin C, et al. Thalidomide for previously untreated elderly patients with multiple myeloma: meta-analysis of 1685 individual patient data from 6 randomized clinical trials. Blood 2011;118:1239–47.

'Thalidomide for previously untreated elderly patients with multiple myeloma: meta-analysis of 1685 individual patient data from 6 randomized clinical trials ' (2011 ) 118 Blood : 1239 -47 et al .

  • Google Scholar

[3] San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK, et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl J Med 2008;359:906–17.

'Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma ' (2008 ) 359 N Engl J Med : 906 -17 et al .

  • Google Scholar

[4] Benboubker L, Dimopoulos MA, Dispenzieri A, et al. FIRST Trial Team. Lenalidomide and dexamethasone in transplant-ineligible patients with myeloma. N Engl J Med 2014;371:906–17.

'FIRST Trial Team ' (2014 ) 371 Lenalidomide and dexamethasone in transplant-ineligible patients with myeloma. N Engl J Med : 906 -17 et al .

  • Google Scholar

[5] Palumbo A, Hajek R, 1Delforge M, et al. MM-015 Investigators. Continuous lenalidomide treatment for newly diagnosed multiple myeloma. N Engl J Med 2012;366:1759–69.

'MM-015 Investigators ' (2012 ) 366 Continuous lenalidomide treatment for newly diagnosed multiple myeloma. N Engl J Med : 1759 -69 et al .

  • Google Scholar

[6] Engelhardt M, Terpos E, Kleber M, et al. European Myeloma Network recommendations on the evaluation and treatment of newly diagnosed patients with multiple myeloma. Haematologica 2014;99:232–42.

'European Myeloma Network recommendations on the evaluation and treatment of newly diagnosed patients with multiple myeloma ' (2014 ) 99 Haematologica : 232 -42 et al .

  • Google Scholar

[7] Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS, et al. International Myeloma Working Group. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 2006;20:1467–73.

'International Myeloma Working Group ' (2006 ) 20 International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia : 1467 -73 et al .

  • Google Scholar

[8] Dimopoulos MA, Moulopoulos LA, Maniatis A, et al. Solitary plasmacytoma of bone and asymptomatic multiple myeloma. Blood 2000;96:2037–44.

'Solitary plasmacytoma of bone and asymptomatic multiple myeloma ' (2000 ) 96 Blood : 2037 -44 et al .

  • Google Scholar

[9] Palumbo A, Rajkumar SV, San Miguel JF, et al. International Myeloma Working Group consensus statement for the management, treatment, and supportive care of patients with myeloma not eligible for standard autologous stem-cell transplantation. J Clin Oncol 2014; 32:587–600.

'International Myeloma Working Group consensus statement for the management, treatment, and supportive care of patients with myeloma not eligible for standard autologous stem-cell transplantation ' (2014 ) 32 J Clin Oncol : 587 -600 et al .

  • Google Scholar

[10] Kumar S, Paiva B, Anderson KC, et al. IMWG consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma. Lancet Oncol 2016;17:e328–e346.

'IMWG consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma ' (2016 ) 17 Lancet Oncol : e328 -e346 et al .

  • Google Scholar

[11] Anderson K. Should minimal residual disease negativity be the end point of myeloma therapy? Blood Advances 2017;1:517–21.

'Should minimal residual disease negativity be the end point of myeloma therapy? ' (2017 ) 1 Blood Advances : 517 -21 .

  • Google Scholar

[12] Kumar SK, Callander NS, Alsina M, et al. Multiple Myeloma, Version 3.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw 2017;15:230–69.

'Multiple Myeloma, Version 3.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology ' (2017 ) 15 J Natl Compr Canc Netw : 230 -69 et al .

  • Google Scholar

[13] Moreau P, San Miguel J, Sonneveld P, et al. Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017;28(suppl_4):iv52–iv61.

'Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up ' (2017 ) 28 Ann Oncol : iv52–iv61 et al suppl_4 .

  • Google Scholar

[14] Durie BG, Hoering A, Abidi MH, et al. Bortezomib with lenalidomide and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in patients with newly diagnosed myeloma without intent for immediate autologous stem-cell transplant (SWOG S0777): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2017;389:519–27.

'Bortezomib with lenalidomide and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in patients with newly diagnosed myeloma without intent for immediate autologous stem-cell transplant (SWOG S0777): a randomised, open-label, phase 3 trial ' (2017 ) 389 Lancet : 519 -27 et al .

  • Google Scholar

[15] Avet-Loiseau H, Facon T. Front-line therapies for elderly patients with transplant-ineligible multiple myeloma andhigh-risk cytogenetics in the era of novel agents. Leukemia 2018;32:1267–76.

'Front-line therapies for elderly patients with transplant-ineligible multiple myeloma andhigh-risk cytogenetics in the era of novel agents ' (2018 ) 32 Leukemia : 1267 -76 .

  • Google Scholar

VI Transplantacja krwiotwórczych komórek macierzystych

Terapia wysokodawkowana (HDT) wspomagana transplantacją autologicznych macierzystych komórek krwiotwórczych (autoHSCT)

Szpiczak plazmocytowy cechuje się wrażliwością na chemioterapię i radioterapię. Zastosowanie powyższych metod w dawkach mieloablacyjnych, tj. związanych z nieodwracalnym uszkodzeniem szpiku kostnego przyczynia się do wydłużenia czasów PFS i OS. Terapia wysokodawkowana (HDT) wspomagana transplantacją autologicznych macierzystych komórek krwiotwórczych (autoHSCT) jest standardem postępowania u chorych na SzP spełniających określone kryteria kwalifikacji.

Kwalifikacja do autoHCT

  1. Wiek: umownie do ok. 70 lat. Decyduje jednak stan biologiczny, wobec czego nie ma ściśle ustalonej górnej granicy wieku metrykalnego.
  2. Stan sprawności wg Karnofskiego ≥ 90, indeks chorób współistniejących (HCT-CI) ≤ 2. U chorych niespełniających powyższych kryteriów można rozważyć HDT ze zredukowanymi dawkami cytostatyków.
  3. Brak aktywnych zakażeń.
Tabela XVIII

Schematy mobilizacyjne

Table XVIII. Mobilization protocols

LekDawkowanieDzień stosowaniaDawka łącznaOczekiwany dzień leukaferezy
Cyklofosfamid12-15
Cyklofosfamid1,5-4,0 g/m2/d i.v.*11,5-4,0 g/m2
Mesna1,2-3,2 g/m2/d i.v.*11,2-3,2 g/m2
G-CSF10 μg/kg/d s.c.Od dnia 5
Arabinozyd cytozyny13-16
Arabinozyd cytozyny400 mg/m2/d co 12 h i.v.1, 2, (3)*1,6 g/m2
G-CSF5-10 μg/kg/d s.c.Od dnia 5(2,4 g/m2)*
Etopozyd10-13
Etopozyd375 mg/m2/d i.v. (800 mg/m2/d i.v.)*1, 20,75 g/m2 (1,6 g/m2)*
G-CSF10 μg/kg/d s.c.Od dnia 5
G-CSF + Pleryksafor5
G-CSF5-10 μg/kg/d s.c.1-5 (maks. 7)
Pleryksafor240 ug/kg/d s.c.Od dnia 4
Monoterapia G-CSF
G-CSF10 μg/kg/d s.c.1-5 (maks. 7)5

*Podział dawek, sposób infuzji, leczenie wspomagające – zgodnie z procedurami obowiązującymi w ośrodku

Źródło komórek krwiotwórczych. Mobilizacja

Preferowanym źródłem komórek krwiotwórczych jest krew obwodowa. W porównaniu ze szpikiem cechuje się mniejszym zanieczyszczeniem komórkami szpiczaka i szybszą regeneracją krwiotworzenia po transplantacji. Materiał pobiera się za pomocą leukaferezy, po uprzedniej mobilizacji polegającej na zastosowaniu czynnika wzrostu kolonii granulocytowych (G-CSF) samodzielnie bądź w skojarzeniu z chemioterapią (Tab. XVIII). Minimalna liczba komórek CD34+ przewidzianych do pojedynczej procedury autoHSCT to 2 × 106/kg m.c., a do podwójnej procedury – 5 × 106/kg m.c. Monoterapia G-CSF wiąże się z mniejszą liczbą zgromadzonych komórek i powinna być rozważana głównie u chorych bez obecności czynników ryzyka niepowodzenia mobilizacji, do których należą:

  • duża liczba wcześniejszych cykli, linii chemioterapii,
  • uprzednie stosowanie leków mielotoksycznych (np. melfalan, analogi puryn), lenalidomidu,
  • uprzednie napromienianie na obszar miednicy,
  • małopłytkowość.

Do najbardziej skutecznych należą schematy z arabinozydem cytozyny i etopozydem. W przypadku niepowodzenia wcześniejszych prób mobilizacji, bądź przy małej liczbie krążących komórek CD34+ w okresie oczekiwanych leukaferez należy rozważyć zastosowanie pleryksaforu.

Czas mobilizacji komórek krwiotwórczych ich transplantacji

Nie ma danych pochodzących z prospektywnych badań klinicznych, które powalałyby na określenie optymalnego czasu poboru komórek do autoHSCT. Uważa się, że powinno to nastąpić po 3-4 kursach leczenia indukującego, pod warunkiem uzyskania PR. W przeciwnym razie można rozważyć wydłużenie leczenia indukującego. Uzyskanie PR nie jest jednak warunkiem bezwzględnym. AutoHSCT daje szansę uzyskania odpowiedzi u chorych z opornością choroby.

Rodzaj HDT. Podwójna autoHSCT

Standardowym leczeniem mieloablacyjnym u chorych na SzP jest stosowanie monoterapii melfalanem w dawce 200 mg/m2 i.v. w dobie -2 (lub w dawkach podzielonych w dniach -3, -2). Wykazano jego przewagę nad skojarzeniami z innymi cytostatykami czy też napromienianiem całego ciała. W przypadku chorych z dużym ryzykiem powikłań dawka melfalanu może być zmniejszona do 140 mg/m2.

Wyniki niektórych prospektywnych badań klinicznych wskazują na przewagę tandemowej autoHSCT nad pojedynczą procedurą w odniesieniu do PFS i OS. Meta-analiza wszystkich badań nie potwierdziła jednak takiego efektu. Z drugiej strony, w jedynym randomizowanym badaniu dotyczącym roli autoHCT w dobie leków immunomodulujących, stosowano podwójną procedurę (melfalan 2 × 200 mg/m2), która w porównaniu z konsolidacją 6 × MPR (melfalan, prednizon, lenalidomid) cechowała się większym prawdopodobieństwem PFS i OS. Drugą autoHSCT należy stosować po 3-4 miesiącach od pierwszej procedury. Decyzja odnośnie tandemowej autoHCT powinna być rozważana indywidualnie. Uważa się, że największą korzyść odnoszą chorzy, którzy nie uzyskali co najmniej VGPR po pierwszym zabiegu, choć dostępne dane opierają się na wynikach leczenia schematami nie zawierającymi nowych leków oraz nie uwzględniającymi konsolidacji lub/i leczenia podtrzymującego. Alternatywną strategią jest pozostawienie części zabezpieczonych komórek i wykonanie drugiej autoHSCT w przypadku progresji.

Transplantacja allogenicznych macierzystych komórek krwiotwórczych

Transplantacja allogenicznych komórek krwiotwórczych (alloHSCT) od dawcy rodzinnego lub niespokrewnionego jest uważana za jedyną metodę dającą szansę wyleczenia. Wynika to z braku zanieczyszczenia materiału przeszczepowego komórkami szpiczaka oraz z możliwości zajścia reakcji immunologicznej „przeszczep-przeciw-szpiczakowi”. Wadą jest znacznie większe ryzyko śmiertelnych powikłań. Historycznie, po przygotowaniu mieloablacyjnym, sięgało ono 30%.

Zmniejszenie intensywności kondycjonowania (reduced intensity conditioning – RIC) wiąże się z lepszą tolerancją, ale i większym ryzykiem progresji. Można stosować RIC-alloHSCT poprzedzone mieloablacyjnym autoHSCT. Aktualne rekomendacje preferują auto/alloHSCT nad alloHSCT, jednak rola takiego postępowania, pomimo przeprowadzenia wielu prospektywnych badań klinicznych, nie została jednak jednoznacznie określona. Nie zaleca się kwalifikowania do alloHSCT w konsolidacji pierwszej linii leczenia, nie ma też wystarczających dowodów na stosowanie RIC-alloHSCT jako jedynej procedury przeszczepowej. Uważa się, że alloHSCT może być rozważone u chorych młodszych, z obecnością niekorzystnych cytogenetycznych czynników ryzyka oraz z niesatysfakcjonującą odpowiedzią na leczenie indukujące. Najczęściej stosowane protokoły przygotowania to napromienienie całego ciała lub melfalan, oba w skojarzeniu z fludarabiną. Intensywność leczenia powinna być dobrana indywidualnie, zależnie od stadium choroby i stanu biologicznego pacjenta.

Literatura dodatkowa/ Further reading

[1] Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM, et al. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. Intergroupe Francais du Myelome. N Engl J Med 1996;335:91–7.

'A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma ' (1996 ) 335 Intergroupe Francais du Myelome. N Engl J Med : 91 -7 et al .

  • Google Scholar

[2] Koreth J, Cutler CS, Djulbegovic B, et al. High-dose therapy with single autologous transplantation versus chemotherapy for newly diagnosed multiple myeloma: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Biol Blood Marrow Transplant 2007;13:183–96.

'High-dose therapy with single autologous transplantation versus chemotherapy for newly diagnosed multiple myeloma: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials ' (2007 ) 13 Biol Blood Marrow Transplant : 183 -96 et al .

  • Google Scholar

[3] Shah N, Callander N, Ganguly S, et al. Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Multiple Myeloma: Guidelines from the ASBMT. Biol Blood Marrow Transplant 2015;21:1155–66.

'Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Multiple Myeloma: Guidelines from the ASBMT ' (2015 ) 21 Biol Blood Marrow Transplant : 1155 -66 et al .

  • Google Scholar

[4] Giebel S, Kruzel T, Czerw T, et al. Intermediate-dose Ara-C plus G-CSF for stem cell mobilization in patients with lymphoid malignancies, including predicted poor mobilizers. Bone Marrow Transplant 2013; 48:915–21.

'Intermediate-dose Ara-C plus G-CSF for stem cell mobilization in patients with lymphoid malignancies, including predicted poor mobilizers ' (2013 ) 48 Bone Marrow Transplant : 915 -21 et al .

  • Google Scholar

[5] Wood WA, Whitley J, Moore D, et al. Chemomobilization with Etoposide is Highly Effective in Patients with Multiple Myeloma and Overcomes the Effects of Age and Prior Therapy. Biol Blood Marrow Transplant 2011;17:141–46.

'Chemomobilization with Etoposide is Highly Effective in Patients with Multiple Myeloma and Overcomes the Effects of Age and Prior Therapy ' (2011 ) 17 Biol Blood Marrow Transplant : 141 -46 et al .

  • Google Scholar

[6] Vij R, Kumar S, Zhang MJ, et al. Impact of pretransplant therapy and depth of disease response before autologous transplantation for multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant 2015;21:335–41.

'Impact of pretransplant therapy and depth of disease response before autologous transplantation for multiple myeloma ' (2015 ) 21 Biol Blood Marrow Transplant : 335 -41 et al .

  • Google Scholar

[7] Lahuerta JJ, Mateos MV, Martínez-López J, et al. Busulfan 12 mg/kg plus melphalan 140 mg/m2 versus melphalan 200 mg/m2 as conditioning regimens for autologous transplantation in newly diagnosed multiple myeloma patients included in the PETHEMA/GEM2000 study. Haematologica 2010;95: 913–20.

'Busulfan 12 mg/kg plus melphalan 140 mg/m2 versus melphalan 200 mg/m2 as conditioning regimens for autologous transplantation in newly diagnosed multiple myeloma patients included in the PETHEMA/GEM2000 study ' (2010 ) 95 Haematologica : 913 -20 et al .

  • Google Scholar

[8] Naumann-Winter F, Greb A, Borchmann P, et al. First-line tandem high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation versus single high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation in multiple myeloma, asystematic review of controlled studies. Cochrane Database Syst Rev 2012;10:CD004626.

Naumann-Winter F, Greb A, Borchmann Pet al First-line tandem high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation versus single high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation in multiple myeloma, asystematic review of controlled studies Cochrane Database Syst Rev 2012 10 CD004626

  • Google Scholar

[9] Palumbo A, Cavallo F, Gay F, et al. Autologous transplantation and maintenance therapy in multiple myeloma. N Engl J Med 2014;371:895–905.

'Autologous transplantation and maintenance therapy in multiple myeloma ' (2014 ) 371 N Engl J Med : 895 -905 et al .

  • Google Scholar

[10] Kumar SK, Callander NS, Alsina M, et al. NCCN guidelines insights: Multiple Myeloma, Version 3.2018. J Natl Compr Canc Netw 2018;16: 1–20.

'NCCN guidelines insights: Multiple Myeloma, Version 3.2018 ' (2018 ) 16 J Natl Compr Canc Netw : 1 -20 et al .

  • Google Scholar

[11] Moreau P, San Miguel J, Sonneveld P, et al. Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017;28(suppl_4):iv52–iv61.

'Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up ' (2017 ) 28 Ann Oncol : iv52–iv61 et al suppl_4 .

  • Google Scholar

[12] Kharfan-Dabaja MA, Hamadani M, Reljic T, et al. Comparative efficacy of tandem autologous versus autologous followed by allogeneic hematopoietic cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Hematol Oncol 2013;6:2.

'Comparative efficacy of tandem autologous versus autologous followed by allogeneic hematopoietic cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials ' (2013 ) 6 J Hematol Oncol : 2 et al .

  • Google Scholar

VII Leczenie podtrzymujące

Lenalidomid

Lenalidomid stosowany w podtrzymywaniu wydłuża przeżycie TTP, PFS oraz OS u chorych po autoHSCT, jak też i u chorych starszych. Skuteczność lenalidomidu jest niezależna od głębokości odpowiedzi na autoHSCT czy czynników ryzyka związanych z chorobą. Lek jest dobrze tolerowany, nie wykazuje neurotoksyczności, a pewnym ograniczeniem w leczeniu podtrzymującym po autoHSCT jest mielotoksyczność. Z tego powodu w podtrzymywaniu zaleca się dawki mniejsze niż w leczeniu indukcyjnym: 10-15 mg/d. Dotychczas w badaniach klinicznych nie stwierdzono utraty korzyści ze stosowania podtrzymywania lenalidomidem na skutek wystąpienia kolejnych chorób rozrostowych u chorych na szpiczaka w nieco większym odsetku, niż w grupach kontrolnych, także u chorych stosujących lenalidomid > 24 miesięcy, niemniej należy wziąć to pod uwagę w przypadku młodszych chorych. Europejska Agencja ds. Leków (EMA) uznała, że lenalidomid może być stosowany w leczeniu pod warunkiem uwzględnienia 4-krotnie większego ryzyka powstawania drugich pierwotnych nowotworów, które to ryzyko powinno być omówione z chorym przed rozpoczęciem leczenia. Wg bieżących wytycznych NCCN stosowanie lenalidomidu w podtrzymywaniu jest „silnym zaleceniem” i jest on jedynym lekiem zarejestrowanym w tym wskazaniu.

Talidomid

Talidomid jest lekiem najlepiej przebadanym w podtrzymywaniu odpowiedzi u chorych na szpiczaka. Aktualne metaanalizy potwierdzają skuteczność leczenia podtrzymującego talidomidem z wydłużeniem PFS oraz tendencją do wydłużenia OS. Ostrożność należy zachować u chorych z niekorzystnymi zmianami genetycznymi, gdyż obserwowano negatywny wpływ talidomidu na przeżycie. Zaleca się podtrzymywanie talidomidem 50-100 mg/d a la longue p.o. do czasu wystąpienia toksyczności, u chorych bez niekorzystnych zmian genetycznych w FISH, zwłaszcza jeżeli nie osiągnięto CR.

Bortezomib

Ze względu na istotną toksyczność neurologiczną stosowanie bortezomibu u chorych uprzednio leczonych talidomidem lub chemioterapią z bortezomibem napotyka na ograniczenia, z kolei zaletą jest możliwość stosowania u chorych z niewydolnością nerek. Wykazano zwiększenie odsetka odpowiedzi po leczeniu podtrzymującym zawierającym bortezomib, co wskazuje na efekt konsolidujący remisję. W pojedynczym badaniu wykazano poprawę OS po podtrzymywaniu bortezomibem u chorych po autoHSCT. Skuteczną metodą leczenia o małej toksyczności jest stosowanie bortezomibu w podtrzymywaniu 1 x w tygodniu podskórnie. Podtrzymywanie bortezomibem 1,3 mg/m2/d s.c. co 1-4 tygodnie można rozważać u wybranych chorych wrażliwych na lek.

Literatura dodatkowa/ Further reading

[1] Morgan GJ, Gregory WM, Davies FE, et al. The role of maintenance thalidomide therapy in multiple myeloma: MRC Myeloma IX results and meta-analysis. Blood 2012;119:7–15.

'The role of maintenance thalidomide therapy in multiple myeloma: MRC Myeloma IX results and meta-analysis ' (2012 ) 119 Blood : 7 -15 et al .

  • Google Scholar

[2] Attal M, Lauwers-Cances V, Marit G, et al. Lenalidomide maintenance after stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: a meta-analysis. J Clin Oncol 2017;35:3279–89.

'Lenalidomide maintenance after stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: a meta-analysis ' (2017 ) 35 J Clin Oncol : 3279 -89 et al .

  • Google Scholar

[3] Kumar SK, Callander NS, Alsina M, et al. Multiple Myeloma, version 3.2018. Featured Updates to the NCNN Guidelines. J Natl Compr Canc Netw 2018;16:11–20.

'Multiple Myeloma, version 3.2018 ' (2018 ) 16 Featured Updates to the NCNN Guidelines. J Natl Compr Canc Netw : 11 -20 et al .

  • Google Scholar

[4] Moreau P, San Miguel J, Sonneveld P, et al. Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017;28(suppl_4):iv52–iv61.

'Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up ' (2017 ) 28 Ann Oncol : iv52–iv61 et al suppl_4 .

  • Google Scholar

VIII Leczenie nawrotowych i opornych postaci szpiczaka

Szpiczak plazmocytowy pozostaje nadal nawrotową i nieuleczalną chorobą. Przebyta terapia, usuwając klony lekowrażliwe, zwalnia zasoby niszy szpikowej dla klonów agresywnych, czemu towarzyszy kumulacja aberracji wywołana niestabilnością genomu, co implikuje konieczność wczesnego stosowania wielolekowych terapii o możliwie najwyższej skuteczności wobec różnorodnych klonów szpiczaka. Zazwyczaj nowe leki stosowane są w różnych kombinacjach z tradycyjnymi lekami cytotoksycznymi, co pozwala na uzyskanie odpowiedzi i wydłużenie PFS u większości pacjentów z nawrotowym/opornym szpiczakiem.

Stosując kombinacje 2-lekowe (talidomid, lenalidomid, bortezomib, pomalidomid + deksametazon albo cytostatyk), można oczekiwać całkowitego odsetka odpowiedzi (ORR) rzędu 41-61%. W przypadku kombinacji 3- i 4-lekowych (inhibitor proteasomów +/- lek immunomodulujący +/- deksametazon +/- cytostatyk) wyniki wielu badań wskazują na większą skuteczność, gdzie co najmniej PR uzyskało 57-87 % chorych. Przełomem w leczeniu chorych opornych/nawrotowych jest wprowadzenie przeciwciał monokolonalnych elotuzumabu oraz daratumumabu. Daratumumab w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem wykazuje nieopisywaną dotychczas skuteczność, z odsetkami odpowiedzi > 90% i redukcją ryzyka progresji wobec schematu Rd o 63%.

Ocenę porównawczą skuteczności poszczególnych programów leczenia utrudnia zróżnicowanie badanych grup chorych, podawania przeżycia dla różnych punktów czasowych, a przede wszystkim brak w randomizowanych badaniach bezpośrednich porównań układów leczenia opartych na nowych lekach z różnych klas. Tak więc obecny stan wiedzy nie pozwala jednoznacznie wskazać najlepszego układu chemioterapii ratunkowej. Podstawą doboru leczenia jest zasada stosowania co najmniej 1 leku nowej generacji, w połączeniu z kortykosteroidem i/lub cytostatykiem w układzie, na który nie rozwinęła się oporność i który nie spowoduje nieakceptowalnej toksyczności. Część chorych nie odpowiada na nowe leki, a ci, którzy odpowiedzieli na to leczenie, ponownie mają nawrót choroby albo z czasem stają się oporni na nowe leki. O ile odpowiedź na leczenie pierwszoliniowe u większości chorych nie przekracza 3 lat, to czas jej trwania skraca się po każdym kolejnym nawrocie. Najgorsze rokowanie mają chorzy z nawrotem opornym na lenalidomid i bortezomib, u których mediany PFS i OS wynoszą odpowiednio tylko 5 i 9 miesięcy.

Szpiczak oporny na leczenie indukujące

Szpiczak pierwotnie oporny na leczenie jest definiowany jako brak przynajmniej minimalnej odpowiedzi (minimal response – MR) na wszelkie stosowane terapie. Grupa ta obejmuje zarówno chorych ze stale progresywną chorobą, jak i klinicznie stabilnych, którzy chociaż nie osiągnęli przynajmniej MR, to jednocześnie nie wykazują ani istotnych zmian w białku monoklonalnym, ani objawów klinicznych progresji.

Podstawą decyzji terapeutycznych jest ocena, czy chorzy mogą być kandydatami do HDT wspomaganej autoHSCT (grupy „fit” lub „go-go”). Częstość odpowiedzi u chorych pierwotnie opornych jest szacowana na 70%.

Kandydaci do HDT

Pacjenci z chorobą oporną, ale stabilną klinicznie powinni być kwalifikowani do leczenia HDT z autoHSCT, które pozwala przełamać oporność. Z reguły zaleca się podanie leczenia cytoredukującego przed HDT, które powinno być dobierane z uwzględnieniem stopnia naciekania szpiku, chorób współistniejących i toksyczności poprzedniej terapii. Brak jest porównania odnośnie wyboru optymalnej terapii indukującej w tej grupie chorych. Pacjenci z chorobą progresywną powinni być kwalifikowani do leczenia w badaniach klinicznych. Należy zwrócić uwagę na takich chorych już w trakcie pierwszoliniowego leczenia, gdyż często mają rokowniczo negatywne cechy genetyczne. Ważne jest, aby takich pacjentów zidentyfikować wcześnie i optymalizować leczenie, unikając nieskutecznych programów powodujących toksyczne następstwa. Ważne jest monitorowanie białka Bence-Jonesa w moczu dla uniknięcia uszkodzenia nerek, a u pacjentów ze znaczną proteinurią (> 1 g/dobę) należy unikać stosowania związków platyny.

Jeżeli nie ma możliwości leczenia w badaniu klinicznym, należy stosować schematy oparte na bortezomibie, jeśli pacjenci otrzymywali talidomid jako część leczenia indukującego. Jeśli nie otrzymywali wcześniej talidomidu, to można rozważyć podanie CTD-PACE, DT-PACE, VRD-PACE lub VDT-PACE (bortezomib, deksametazon, talidomid, cisplatyna, doksorubicyna, cyklofosfamid i etopozyd) w przypadku szczególnie agresywnych postaci choroby. Alternatywą może być ESHAP, DHAP, EDAP albo inna terapia ze związkami platyny, wykorzystana także jako mobilizacja. Programy z lenalidomidem są wskazane u pacjentów z zaawansowaną polineuropatią (> 2 stopnia). Po uzyskaniu cytoredukcji należy dążyć do konsolidowania odpowiedzi za pomocą wysokodawkowej chemioterapii.

Pacjenci niekwalifikujący się do HDT

Choroba, która nie odpowiada na leczenie pierwszoliniowe, może niekiedy być stabilna klinicznie bez progresji przez dłuższy czas. W takiej sytuacji chorzy nie wymagają eskalacji leczenia, tylko rozważnego monitorowania. Dla pacjentów nietolerujących talidomidu lub opornych na ten lek, rekomendowane są programy z alternatywnym nowym lekiem, zwłaszcza z bortezomibem, np. VMP, jeżeli w pierwszoliniowym leczeniu stosowano CTD. Dla chorych otrzymujących w pierwszej linii VMP i z polineuropatią stopnia > 2, zaleca się układy z lenalidomidem lub z bendamustyną.

Potencjalną alternatywą, dotychczas bez refundacji w Polsce, są karfilzomib, elotuzumab, daratumumab i iksazomib zarejestrowane przez EMA w latach 2015-16 w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem do leczenia chorych, u których wcześniej zastosowano przynajmniej jeden schemat leczenia, a także pomalidomid zarejestrowany przez EMA w 2013 r. do stosowania w skojarzeniu z deksametazonem u pacjentów z nawrotowym i opornym SzP, u których stosowano uprzednio, co najmniej dwa schematy leczenia, obejmujące zarówno lenalidomid i bortezomib, i u których w trakcie ostatniego leczenia nastąpiła progresja choroby. W tej grupie chorych może być również stosowany panobinostat zarejestrowany w połączeniu z bortezomibem i deksametazonem. Innym nowym lekiem zarejestrowanym do leczenia chorych opornych/nawrotowych w połączeniu z Vd jest daratumumab. Możliwe jest również stosowanie schematu dwulekowego karfilzomib z deksametazonem. Schemat Kd ulega obecnie modyfikacji na wygodne podawanie karfilzomibu raz w tygodniu, co zostało zatwierdzone przez FDA w 2018 r. na podstawie wyników badania ARROW.

U chorych otrzymujących, co najmniej dwa schematy leczenia zawierające bortezomib i lek immunomodulujący możliwe jest stosowanie pomalidomidu w połączeniu z deksametazonem (PomDex), który od 1 listopada 2018 roku dostępny jest dla polskich pacjentów w ramach programu lekowego. Uzyskiwane odsetki odpowiedzi na schemat Pom/Dex wynosiły ok 30-40%. Znacznie lepsze efekty można uzyskać, dodając do schematu PomDex trzeci lek, np. bortezomib lub cyklofosfamid. Uzyskiwane odsetki odpowiedzi ulegają niemal podwojeniu. Najlepsze efekty uzyskano w badaniach oceniających schematy trójlekowe w oparciu o PomDex z wykorzystaniem nowych przeciwciał monoklonalnych (zarówno skierowanych przeciwko CD38, jak i SLAMF7) lub nowych leków takich jak np.: karfilzomib, iksazomib.

Chorzy po co najmniej trzech liniach leczenia zawierającego inhibitor proteasomów i lek immunomodulujący lub u chorych podwójnie opornych na inhibitor proteasomów i lek immunomodulujący mogą być leczeni daratumumabem, przeciwciałem monoklonalnym anty-CD38 zarejestrowanym przez FDA w 2015, a przez EMA w 2016 roku. Dynamiacznie rozwijającą się formą leczenia szpiczaka plazmocytowego jest obecnie immunoterapia. Wiele prowadzonych obecnie badań w grupie chorych z oporną, nawrotową postacią szpiczaka (relapsed, refractory multiple myeloma – RRMM) skupia się na terapiach komórkowych, zwłaszcza na leczeniu genetycznie zmodyfikowanymi limfocytami T z chimerycznym receptorem (chimeric antygen receptor – CAR). Komórki CART skierowane mogą być przeciwko antygenom obecnym na komórkach szpiczaka jak np. BCMA (ang. B cell maturation antigen) czy CD138. Badania z komórkami CART są nadzieją dla dużej grupy chorych z RRMM na uzyskanie remisji po wielu liniach wcześniejszego leczenia. Obecnie terapia ta wymaga udoskonalenia, gdyż jest obarczona dużym ryzykiem ciężkich powikłań i może być stosowana tylko w bardzo wyspecjalizowanych ośrodkach.

W trakcie badań są przeciwciała anty-PD-1 skierowane przeciwko białku programowanej śmierci komórkowej (programmed cell death protein, PD-1). PD-1 (CD279) jest przezbłonowym białkiem, którego ekspresję stwierdza się na komórkach T i B, komórkach mieloidalnych i prezentujących antygen. PD-1 wiąże się z dwoma ligandami PD-L1 oraz PD-L2. W warunkach fizjologii oś PD-1/PD- L1 utrzymuje równowagę między aktywacją i ekspansją limfocytów T, a ich immunologiczną tolerancją. Blokowanie PD-L1 poprawia odpowiedź przeciwnowotworową, pobudzając komórki efektorowe i zapobiegając ich ucieczce spod nadzoru immunologicznego. Uważa się, że oś PD-1/PD-L1 odgrywa ważną rolę w progresji szpiczaka. Stosując inhibitor PD-1 pembrolizumab w dawce 200 mg i.v. w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem, uzyskano odpowiedź u 76% chorych z RRMM, w tym 23% miało co najmniej VGPR.

Zalecenia

  • wszyscy chorzy powinni być kwalifikowani do leczenia w badaniach klinicznych
  • pacjenci bez przeciwwskazań powinni być kwalifikowani do chemioterapii wysokodawkowanej z autoHSCT
  • terapia ratunkowa oparta na bortezomibie jest zalecana dla chorych nietolerujących talidomidu lub opornych na ten lek w 1. linii, w przypadku oporności na bortezomib chorzy powinni być leczeni schematami z lenalidomidem, ewentualnie z bendamustyną
  • chorzy z polineuropatią obwodową stopnia > 2, powinni być leczeni układami z lenalidomidem, ewentualnie z bendamustyną
  • chorzy podwójnie oporni powinni otrzymywać leczenie w oparciu o schemat PomDex (pomalidomid + deksametazon).

Szpiczak nawrotowy

Celem leczenia nawrotu szpiczaka jest podobnie jak przy rozpoznaniu uzyskanie kontroli nad aktywnością choroby, regresja objawów i poprawa jakości życia oraz wydłużenie przeżycia. Obecnie nie ma badań porównawczych pozwalających uznać wyższości jednego leczenia nad innym. Wobec tego nie można sformułować jednolitego standardu postępowania w nawrocie szpiczaka i zaleca się zindywidualizowane podejście do chorego w oparciu o ogólne wskazówki.

Niektórzy autorzy nie zalecają powtarzania leczenia, które stosowano przy rozpoznaniu ponieważ sprzyja to rozwojowi oporności, zwłaszcza jeżeli nawrót wystąpił wcześnie. Zastosowanie w nawrocie leczenia opartego na lekach nowej generacji znosi negatywne rokowniczo znaczenie wczesnego nawrotu choroby pod warunkiem użycia alternatywnego leku nowej generacji w stosunku do uprzednich linii leczenia i co do zasady w układzie wielolekowym. W Polsce obecnie dostępne w refundacji są cztery pierwsze leki nowej generacji: talidomid, bortezomib, lenalidomid oraz pomalidomid, które można zastosować jako leczenie pierwszego jak i kolejnych nawrotów. Wysoce skuteczne jest zwłaszcza skojarzenie inhibitora proteasomu z lekiem immunomodulującym i deksametazonem. W pozostałych przypadkach należy je kojarzyć z kortykosteroidami (z reguły deksametazonem) oraz cytostatykami alkilującymi lub antracyklinowymi, co zwiększa odsetek odpowiedzi na leczenie. Innym dostępnym lekiem w tym wskazaniu jest także bendamustyna, wskazana zarówno w leczeniu chorych, u których nie można zastosować talidomidu lub bortezomibu w skojarzeniu z powodu polineuropatii, ale także w schematach dla opornych/nawrotowych postaci z talidomidem (BTD – bendamustyna, talidomid, deksametazon/BTP – bendamustyna, talidomid, prednizon) lub bortezomibem (BBD – bendamustyna, bortezomib, deksametazon). Pozostałe najnowsze leki mogą być stosowane zarówno u chorych opornych jak i nawrotowych i zostały omównione wcześniej, a schematy zestawione w tabeli XIX.

Wybór sposobu leczenia nawrotu jest uwarunkowany szeregiem czynników takich jak stan biologiczny, wiek, przebyte leczenie i jego skuteczność, toksyczne następstwa leczenia, czasu utrzymywania się odpowiedzi na ostatnie leczenie, choroby współistniejące, wydolność nerek i szpiku oraz preferencje pacjenta.

Wg konsensusu IMWG, jeżeli 1. nawrót nastąpił po remisji trwającej ok. 20-24 miesięcy, to wskazane jest powtórzenie leczenia początkowego, natomiast odpowiedź krótsza niż 9-12 mies. wymaga zawsze poszukiwania alternatywnej terapii. Z kolei, wg zaleceń brytyjskich, ponowne zastosowania leczenia jest celowe, jeżeli leczenie w 1. linii zapewniło remisje trwającą > 1,5 roku.

Jeszcze do niedawna w Polsce duża część chorych była leczona w 1-szej linii układem CTD +/- HDT/autoHSCT. W leczeniu 1. nawrotu podstawą leczenia powinien być układ z bortezomibem (2- lub 3-lekowy, Tab. XXI). Programy oparte na bortezomibie są szczególnie wskazane w przypadkach upośledzenia funkcji nerek i przy zagrożeniu powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi. W razie przeciwwskazań do bortezomibu (np. polineuropatia co najmniej 2. stopnia) podstawą leczenia powinien być lenalidomid +/- deksametazon (Rd). Chorzy u których stosowano w 1. linii protokoły leczenia zawierające bortezomib w nawrocie powinni otrzymywać schematy zawierające lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem lub/i bortezomibem.

Pacjenci z nawrotem o przebiegu indolentnym mogą być początkowo leczeni schematami 2-lekowymi z bortezomibem czy lenalidomidem. Pacjenci z agresywnym i wczesnym (< 6 mies. od zakończenia leczenia) nawrotem wymagają zwykle leczenia 3- i 4-lekowego z użyciem nowych leków (VRD, BRD, VTD – jeśli nie był stosowany w 1-linii, czy DT-PACE)

Każdy pacjent z nawrotem odpowiadającym na leczenie, będący w odpowiednim stanie biologicznym, pozostaje potencjalnym kandydatem do HDT/autoHSCT. Kwalifikacja do 2. HDT/autoHSCT jest celowa, jeżeli po pierwszej procedurze transplantacyjnej uzyskano odpowiedź trwającą co najmniej 18-24 mies.

U chorych z wskaźnikami wysokiego ryzyka lub potwierdzoną klinicznie opornością na leczenie (np. nieskuteczność wcześniejszego leczenia z autoHSCT), którzy są w dobrym stanie biologicznym, należy rozważyć przeszczep allogeniczny.

U chorych niekwalifikowanych do HDT/autoHSCT, w przypadku stosowania bortezomibu lub leków alkilujących, można rozważyć przerwanie terapii po uzyskaniu stabilizacji choroby, aby zminimalizować ryzyko toksyczności, natomiast leczenie oparte o lek immunomodulujący może być stosowane do chwili utraty odpowiedzi lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Nawrót miejscowy bez cech uogólnienia (np. naciek kanału kręgowego), może być leczony miejscową radioterapią, zwłaszcza jeżeli jest to 2. lub późniejsza wznowa. Pozwala to na ograniczenie toksyczności i zarezerwowanie chemioterapii do leczenia uogólnionego nawrotu.

Schematy leczenia chorych opornych/nawrotowych podsumowano w tabeli XIX.

Zalecenia

  • Wybór sposobu leczenia nawrotu powinien być dokonany z uwzględnieniem czynników takich jak przebyte leczenie i jego skuteczność, czasu utrzymywania się odpowiedzi na ostatnie leczenie, toksyczne następstwa leczenia, stan biologiczny chorego, wiek, choroby współistniejące, wydolność nerek i szpiku oraz preferencje pacjenta
  • Leczenie pierwszego jak i kolejnych nawrotów powinno opierać się na bortezomibie, lenalidomidzie lub pomalidomidzie, albo innych lekach nowej generacji dostępnych w badaniach klinicznych
  • Do leczenia nawrotu należy wybrać lek nowej generacji alternatywny w stosunku do uprzednich linii leczenia i co do zasady w układzie wielolekowym z deksametazonem +/-cytostatyk, o ile nie ma przeciwwskazań
  • Powtórzenie chemioterapii wysokodawkowej z autoHSCT należy rozważyć, jeżeli po pierwszej transplantacji odpowiedź utrzymywała się > 18-24 mies.
Tabela XIX

Schematy leczenia chorych opornych/nawrotowych

Table XIX. Treatment protocols for relapsed/refractory multiple myeloma patients

lekdawkadroga podaniadzień stosowaniauwagi
RD
lenalidomid25 mg/dp.o1-21cykle 28-dniowe
dekametazon40 mg/dp.o1-4, 9-12, 17-20w pierwszych 4 cyklach
deksametazon40 mg/dp.o1-4 lub 1, 8, 15, 22w pozostałych cyklach
Leczenie trwa do czasu progresji choroby lub wystąpienia działań niepożądanych.
PomDex
pomalidomid2-4 mg/dp. o.1-21cykle 28-dniowe
deksametazon20-40 mg/dp. o.1, 8, 15, 22
VD
bortezomib1,3 mg/m2/di.v. lub s.c.1, 4, 8, 11cykle 21-dniowe
deksametazon20-40 mgp. o.1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12
RVD
lenalidomid25 mg/dp. o.1-21
bortezomib1 mg/m2i.v./s.c.1, 4, 8, 11cykle 28-dniowe
deksametazon20-40 mg/dp. o.1-4, 9-12, 17-20
Leczenie trwa do czasu progresji choroby lub wystąpienia działań niepożądanych.
BBD
bendamustyna70 mg/m2/di.v.1, 83-4 cykle 28-dniowe, kwalifikacja do autoHSCT
bortezomib1,3 mg/m2/di.v./s.c.1, 4, 8, 11
deksametazon20 mg/dp. o.1-4, 8-11
BTP
bendamustyna70 mg/m2/di.v.1, 2do 10 cykli 28-dniowych
talidomid100 mg/dp.ostosowanie ciągłe
prednizon100 mg/dp.o1, 8, 15, 22
BTD
bendamustyna60 mg/m2/di.v.1, 8, (15)28-dniowe
talidomid100 mg/dp. o.stosowanie ciągłe
deksamatazon40 mg/dp. o.1, 8, 15, 22
Elo-RD
lenalidomid25 mg/dp. o.1-21cykle 28-dniowe
deksametazon40 mg/dp. o.1, 8, 15, 22w tygodniach bez podawania elotuzumabu
deksametazon8 mg/di.v.1, 8, 15 i 22 przez 2 cykle 1 i 15 od 3. cykluw tygodniach podawania elotuzumabu
28 mg/dp. o.1, 8, 15 i 22 przez 2 cykle
elotuzumab10 mg/kgi.v.1 i 15 od 3. cyklu
Leczenie trwa do czasu progresji choroby lub wystąpienia działań niepożądanych
PanoVD
bortezomib1,3 mg/m2/di.v. lub s.c.1, 4, 8 i 11 cykli 21-dniowych (cykle 1-8) oraz 1, 8, 22 i 29 cykli 42-dniowych (cykle 9-12)cykle 21-dniowe (cykle 1-8) oraz 42-dniowe (cykle 9-12)
deksametazon20-40 mgp. o.1, 2, 4, 5, 8, 9 i 11, 12 cykli 21-dniowych (cykle 1-8) oraz 1, 2, 8, 9, 22, 23 i 29, 30 cykli 42-dniowych (cykle 9-12)
panobinostat20 mgp. o.1, 3, 5, 8, 10 i 12 cykli 21-dniowych (cykle 1-8) oraz 1, 3, 5, 8, 10, 12, 22, 24, 26, 29, 31 i 33 cykli 42-dniowych (cykle 9-12)
KRD
karfilzomib20 mg/m2i.v.1, 2, 8, 9, 15, 16w cyklu 1
27 mg/m2i.v.1, 2, 8, 9, 15, 16w cyklach 2-12
27 mg/m2i.v.1, 2, 15, 16w cyklach 13-18
lenalidomid
deksametazon25 mg/dp. o.1-21cykle 28-dniowe
40 mg/dp. o.1, 8, 15, 22
EDAP
etopozyd100 mg/m2/di.v.1-4ciągły wlew 12-godzinny
cisplatyna25 mg/m2/di.v.1-4
deksametazon40 mg/di.v.1-5
Ara-C1,0 g/m2/di.v.5500 ml 0,9% roztw. NaCl we wlewie przez 2 h
G-CSF5 μg/kg/ds.c.od 6. do uzyskania bezpiecznej liczby granulocytów
DT-PACE
talidomid400 mg/dp.o.stosowanie ciągłedo objawów nietolerancji
deksametazon 40 mg/di.v.1-4
cisplatyna10 mg/di.v.1-4
doksorubicyna 10 mg/m2/di.v.1-4
cyklofosfamid400 mg/m2/di.v.1-4
DT-CE
etopozyd40 mg/m2/di.v.1-4
talidomid400 mg/dp.o.stosowanie ciągłedo objawów nietolerancji
deksametazon40 mg/di.v.1-4
cyklofosfamid400 mg/m2/di.v.1-4
Ixa-RD
etopozyd40 mg/m2/di.v.1-4
lenalidomid25 mg/dp.o.1-21cykle 28-dniowe
deksametazon40 mg/dp.o.1, 8, 15 i 22
iksazomib 4 mg/dp.o.1, 8, 15
Leczenie trwa do czasu progresji choroby lub wystąpienia działań niepożądanych
Daratumumab
daratumumab16 mg/kgwlew i.v.co tydzień przez 8 tygodni, następnie co 2 tygodnie (tygodnie 9-24) i co 4 tygodnie (od tygodnia 25. do progresji)
Puls steroidowy wg Aleksaniana
deksametazon2 × 20 mg/dwlew i.v.1-4, 9-12, 17-21

Literatura dodatkowa/ Further reading

[1] Laubach J, Garderet L, Mahindra A, et al. Management of relapsed multiple myeloma: recommendations of the International Myeloma Working Group. Leukemia 2016;30:1005–17.

'Management of relapsed multiple myeloma: recommendations of the International Myeloma Working Group ' (2016 ) 30 Leukemia : 1005 -17 et al .

  • Google Scholar

[2] Dimopoulos M, Spencer A, Attal M, et al. Lenalidomide plus Dexamethasone for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med 2007;357:2123–32.

'Lenalidomide plus Dexamethasone for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma ' (2007 ) 357 N Engl J Med : 2123 -32 et al .

  • Google Scholar

[3] Stewart AK, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, et al. Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Relapsed Multiple Myeloma. N Engl J Med 2015;372:142–52.

'Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Relapsed Multiple Myeloma ' (2015 ) 372 N Engl J Med : 142 -52 et al .

  • Google Scholar

[4] Pineda-Roman M, Zangari M, et al. VTD combination therapy with bortezomib-thalidomide-dexamethasone is highly effective in advanced and refractory multiple myeloma. Leukemia 2008;22:1419–27.

'VTD combination therapy with bortezomib-thalidomide-dexamethasone is highly effective in advanced and refractory multiple myeloma ' (2008 ) 22 Leukemia : 1419 -27 et al .

  • Google Scholar

[5] Richardson PG, Xie W, Jagannath S, Jakubowiak A, et al. A phase 2 trial of lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone in patients with relapsed and relapsed/refractory myeloma. Blood 2014;123:1461–9. Moreau P, San Miguel J, Sonneveld P, et al. Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017;28(suppl_4):iv52–iv61.

'A phase 2 trial of lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone in patients with relapsed and relapsed/refractory myeloma ' (2014 2017 ) 123 28 Blood : 1461 iv52 -9 iv61 et al Moreau P, San Miguel J, Sonneveld P, et al. Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol suppl_4 .

  • Google Scholar

[6] Ludwig H, Kasparu H, Leitgeb C, et al. Bendamustine-bortezomibdexamethasone is an active and well-tolerated regimen in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Blood 2014;123:985–91.

'Bendamustine-bortezomibdexamethasone is an active and well-tolerated regimen in patients with relapsed or refractory multiple myeloma ' (2014 ) 123 Blood : 985 -91 et al .

  • Google Scholar

[7] Kumar S, Lacy MQ, Dispenzieri A, et al. High-dose therapy and autologous stem cell transplantation for multiple myeloma poorly responsive to initial therapy. Bone Marrow Transplant 2004;34:161–7.

'High-dose therapy and autologous stem cell transplantation for multiple myeloma poorly responsive to initial therapy ' (2004 ) 34 Bone Marrow Transplant : 161 -7 et al .

  • Google Scholar

[8] Sonneveld P, Avet-Loiseau H, Lonial S, et al. Treatment of multiple myeloma with high risk cytogenetics: a consensus of the IMWG. Blood 2016;127:2955-62.

'Treatment of multiple myeloma with high risk cytogenetics: a consensus of the IMWG ' (2016 ) 127 Blood : 2955 -62 et al .

  • Google Scholar

[9] Kumar SK, Callender NS, Alsina M, et al. NCCN Guidelines. Insights Multiple Myeloma, version 3.2018. J Natl Compr Canc Netw 2018;16: 11-20.

'NCCN Guidelines ' (2018 ) 16 Insights Multiple Myeloma, version 3.2018. J Natl Compr Canc Netw : 11 -20 et al .

  • Google Scholar

[10] Nijhof SN, van de Donk NWCJ, Zweegman S, Lokhorst HM. Current and new therapeutic strategies for relapsed and refractory multiple myeloma: an update. Drugs 2018;78:19–37.

'Current and new therapeutic strategies for relapsed and refractory multiple myeloma: an update ' (2018 ) 78 Drugs : 19 -37 .

  • Google Scholar

[11] D’Sa S, Yong K, Kyriakou C, et al. Etoposide, methylprednisolone, cytarabine and cisplatin successfully cytoreduces resistant myeloma patients and mobilizes them for transplant without adverse effects. Br J Haematol 2004;125:756–65.

'Etoposide, methylprednisolone, cytarabine and cisplatin successfully cytoreduces resistant myeloma patients and mobilizes them for transplant without adverse effects ' (2004 ) 125 Br J Haematol : 756 -65 et al .

  • Google Scholar

[12] Lee C-K, Barlogie B, Munshi N, et al. DTPACE: an effective, novel combination chemotherapy with thalidomide for previously treated patients with myeloma. J Clin Oncol 2003;21:2732–9.

'DTPACE: an effective, novel combination chemotherapy with thalidomide for previously treated patients with myeloma ' (2003 ) 21 J Clin Oncol : 2732 -9 et al .

  • Google Scholar

[13] Lonial S, Weiss BM, Usmani SZ, et al. Daratumumab monotherapy in patients with treatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet 2016;387:1551−60.

'Daratumumab monotherapy in patients with treatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomised, phase 2 trial ' (2016 ) 387 Lancet : 1551 -60 et al .

  • Google Scholar

[14] Lonial S, Dimopoulos M, Palumbo A, et al. Elotuzumab Therapy for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med 2015;373: 621–31.

'Elotuzumab Therapy for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma ' (2015 ) 373 N Engl J Med : 621 -31 et al .

  • Google Scholar

[15] Schey S, Brown SR, Tillotson A-L, Yong K, Williams C, Davies F, et al. Bendamustine, thalidomide and dexamethasone combination therapy for relapsed/refractory myeloma patients: results of the MUKone randomized dose selection trial. Br J Haematol 2015;170: 336–48.

'Bendamustine, thalidomide and dexamethasone combination therapy for relapsed/refractory myeloma patients: results of the MUKone randomized dose selection trial ' (2015 ) 170 Br J Haematol : 336 -48 et al .

  • Google Scholar

[16] San Miguel J, Weisel K, Moreau P, Lacy M, Song K, Delforge M, et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM-003): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14:1055–66.

'Pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM-003): a randomised, open-label, phase 3 trial ' (2013 ) 14 Lancet Oncol : 1055 -66 et al .

  • Google Scholar

[17] Richardson PG, Hungria VT, Yoon SS, et al. Panobinostat plus bortezomib and dexamethasone in previously treated multiple myeloma: outcomes by prior treatment. Blood 2016;127:713-21.

'Panobinostat plus bortezomib and dexamethasone in previously treated multiple myeloma: outcomes by prior treatment ' (2016 ) 127 Blood : 713 -21 et al .

  • Google Scholar

[18] Dimopoulos MA, Oriol A, Nahi H, et al. Daratumumab, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med 2016; 375:1319–31.

'Daratumumab, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma ' (2016 ) 375 N Engl J Med : 1319 -31 et al .

  • Google Scholar

IX Odrębności w leczeniu starszych chorych na szpiczaka plazmocytowego

Analiza zachorowań na szpiczaka plazmocytowego ze względu na wiek wykazuje, że chorzy w wieku 65-74 lata stanowią 28% zachorowań, a w wieku > 75 lat 37%. Oznacza to, że około 2/3 chorych to osoby starsze, wymagające odrębnego podejścia terapeutycznego, uwzględniającego kondycję chorego i choroby współistniejące.

Przy wyborze metody leczenia chorych na szpiczaka plazmocytowego powyżej 65. roku życia należy wziąć pod uwagę następujące czynniki:

  • zmniejszenie wydolności narządów
  • stopień sprawności
  • zdolność do wykonywania czynności życia codziennego, funkcje poznawcze
  • niesprawność w zakresie funkcji podstawowych
  • utrata masy ciała, niska aktywność fizyczna, wolny chód
  • zwiększona częstość występowania niekorzystnych czynników rokowniczych (β2M ≥ 3,5 mg/L, stężenie albuminy < 3,5 g/dl,
  • Hb < 10 g/ dl, R-ISS stopień III
  • choroby współistniejące (niewydolność nerek, płuc, wątroby, serca, niewydolność szpiku, polineuropatia)
  • przyjmowanie wielu leków
  • zmniejszona tolerancja toksyczności.

Palumbo i wsp. zaproponowali algorytm leczenia chorych na szpiczaka ze względu na kondycję uwzględniający czynniki ryzyka takie jak: wiek, niesprawność i choroby współistniejące (Tab. XX) oraz odpowiednie dawkowanie (Tab. XXI).

Podsumowanie

  • Zastosowanie nowych leków znacznie poprawiło wyniki leczenia chorych na szpiczaka plazmocytowego nie kwalifikujących się do chemioterapii wysokodawkowanej
  • Leczenie osób starszych powinno być dostosowane do kondycji biologicznej i chorób współistniejących
  • Głównym celem leczenia starszego chorego na szpiczaka jest uzyskanie długiego całkowitego czasu przeżycia i zapewnienie możliwie dobrej jakości życia
  • W optymalnych warunkach wskazana jest współpraca z lekarzem geriatrą.
Tabela XX

Algorytm leczenia chorych na szpiczaka ze względu na stan ogólny

Table XX. Treatment algorithm acc. to performance status of multiple myeloma patients

Czynniki ryzyka:
• Wiek > 75 lat
• Łagodna, umiarkowana lub ciężka niesprawność (potrzebna pomoc w gospodarstwie domowym i higienie osobistej)
• Choroby współistniejące i niewydolności narządów (serca, płuc, wątroby, nerek)
Pełnodawkowa kuracja (go go)Mniej agresywne leczenie (moderate go)Leczenie oszczędzające (slow go)
Bez czynników ryzykaPrzynajmniej 1 z ww. czynników ryzykaPrzynajmniej 1 z ww. czynników ryzyka + niehematologiczne działania niepożądane
Poziom dawki 0Poziom dawki -1Poziom dawki -2
Tabela XXI

Proponowana redukcja dawek leków u chorych starszych ze względu na stan ogólny

Table XXI. Proposed dose reduction according to age and performance status

LekDawka 0Dawka -1Dawka -2
Bortezomib1,3 mg/m2 2 razy/tydzień d 1, 4, 8, 11 / 3 tygodnie1,3 mg/m2 raz w tygodniu d 1, 8, 15, 22 / 5 tygodni1,0 mg/m2 raz na tydzień d 1, 8, 15, 22 / tygodni
Talidomid100 mg/d50 mg/d50 mg co 2. dzień
Lenalidomid25 mg/d15 mg/d10 mg/d
d 1-21 / 4 tygodnied 1-21 / 4 tygodnied 1-21 / 4 tygodnie
Pomalidomid4 mg/d3 mg/d2 mg/d
d 1-21 / 4 tygodnied 1-21 / 4 tygodnied 1-21 / 4 tygodnie
Deksametazon40 mg/d20 mg/d10 mg/d
d 1, 8, 15, 22 / 4 tygodnied 1, 8, 15, 22 / 4 tygodnied 1, 8, 15, 22 / 4 tygodnie
Melfalan0,25 mg/kg0,18 mg/kg0,13 mg/kg
d 1-4 / 4-6 tygodnid 1-4 / 4-6 tygodnid 1-4 / 4-6 tygodni
Prednizon50 mg/d co 2. dzień25 mg/ co 2. dzień12,5 mg/ co 2. dzień
Cyklofosfamid100 mg/d d 1-21 / 4 tygodnie50 mg/d d 1-21 / 4 tygodnie50 mg/ co 2. dzień d 1-21 / 4 tygodnie

Literatura dodatkowa/ Further reading

[1] Ludwig H, Bolejack V, Crowley J, et al. Can multiple myeloma become a curable disease? J Clin Oncol 2010;28:1599–605.

'Can multiple myeloma become a curable disease? ' (2010 ) 28 J Clin Oncol : 1599 -605 et al .

  • Google Scholar

[2] Palumbo A, Anderson K. Multiple myeloma. N Engl J Med 2011;364: 1046–60.

'Multiple myeloma ' (2011 ) 364 N Engl J Med : 1046 -60 .

  • Google Scholar

[3] Avet-Loiseau H, Facon T. Front-line therapies for elderly patients with transplant-ineligible multiple myeloma and high-risk cytogenetics in the era of novel agents. Leukemia 2018;32:1267–76.

'Front-line therapies for elderly patients with transplant-ineligible multiple myeloma and high-risk cytogenetics in the era of novel agents ' (2018 ) 32 Leukemia : 1267 -76 .

  • Google Scholar

X Zasady radioterapii w szpiczaku plazmocytowym

Zastosowania radioterapii chorych na szpiczaka plazmocytowego obejmuje:

  • Leczenie radykalne jako samodzielną metodę terapii w izolowanej postaci szpiczaka;
  • Leczenie paliatywne – najczęściej w skojarzeniu z chemioterapią i leczeniem wspomagającym stosowane jest:
  • przeciwbólowo przy dolegliwościach niekontrolowanych leczeniem systemowym;
  • w zagrażających lub dokonanych złamaniach patologicznych kości podporowych;
  • odbarczająco w ucisku rdzenia kręgowego lub korzeni nerwowych.

Za skuteczne dawki całkowite radioterapii radykalnej dla komórek szpiczaka przyjmuje się podanie 40-45 Gy/T, z zastrzeżeniem, że w przypadku stwierdzenia dużej masy pierwotnej nowotworu o średnicy powyżej 5 cm należy podać dawkę większą niż 50-55 Gy/T- stosownie do sytuacji klinicznej.

Pierwotny odosobniony szpiczak plazmocytowy występuje u 10% chorych na szpiczaki z czego 6-8 % w lokalizacji kostnej i 2-4 % w umiejscowieniu pozakostnym.

W lokalizacji kostnej choroba obejmuje najczęściej kręgi i miednicę. Po zastosowaniu radioterapii uzyskuje się mały odsetek nawrotów miejscowych (4-11%), dziesięcioletni czas wolny od nawrotu choroby wynosi 54%, a przeżycia całkowite w tym okresie – 35%. U 50-60% chorych dochodzi do transformacji procesu nowotworowego w postać szpiczaka plazmocytowego.

Ostatnio IMWG wyróżniło dodatkowe postacie plazmocytomy z minimalnym zajęciem szpiku. Do postawienia rozpozniania konieczne jest spełnienie wszystkiech 4 kryteriów:

  • Udowodniona badaniem histopatolocznym obecność klonalnych komórek plazmatycznych w tkance kostnej lub tkance miękkiej;
  • Klonalne plazmocyty szpiku kostnego < 10%;
  • Prawidłowe badanie rtg i MRI (lub CT) kręgosłupa i miednicy (z wyjątkiem pierwotnej pojedynczej zmiany kostnej);
  • Brak uszkodzeń narządowych SLiM CRAB, które można przypisać proliferacji komórek plazmatycznych.

W przypadku określenia rozpoznania plazmocytoma kości z minimalnym zajęciem szpiku ryzyko progresji do objawowej postaci szpiczaka w ciągu 10 lat wynosi 60%, a w przypadku plazmocytomy tkanek 30%.

Szpiczaki pozakostne zajmują drogi oddechowe i pokarmowe a najczęściej: zatoki przynosowe, jamę nosową, nosogardło, migdałki, węzły chłonne oraz rzadziej płuca, tarczycę, wątrobę, śledzionę, trzustkę, jądra, gruczoły piersiowe i skórę. Radioterapia daje lepsze wyniki w porównaniu z odosobnionym szpiczakiem kostnym. Do niepowodzeń miejscowych dochodzi w 7%, do nawrotów wieloogniskowych w 13%, a progresja do postaci SzP w 10-30%; przeżycia pięcioletnie osiąga 90% chorych. U 80% przypadków w okresie 10 lat od zastosowania radioterapii nie dochodzi do nawrotu choroby.

Radioterapia radykalna izolowanej postaci szpiczaka

Pierwotny odosobniony szpiczak plazmocytowy powinien być traktowany jako drobnokomórkowy nowotwór kości. Najczęściej stosuje się techniki radioterapii wielopolowej konformalnej lub IMRT (intensity modulated radiotherapy) stosownie do indywidualnej sytuacji klinicznej danego chorego. Dawka całkowita 40-50 Gy/T frakcjonowaniem po 1,8-2 Gy/T dziennie; 20-25 frakcji w okresie 4-5 tygodni.

Izolowany szpiczak pozakostny

Określenie objętości napromieniania wg lokalizacji i diagnostyki CT oraz w określonych sytuacjach klinicznych wg MR (np. w szpiczaku zatok obocznych nosa możliwe jest wtedy rozróżnienie nowotworu od zmian zapalnych). Obszar i techniki radioterapii planuje się podobnie jak w przypadku innych nowotworów nabłonkowych danej lokalizacji i jak w przypadkach szpiczaka odosobnionego kostnego. Dawka całkowita 35-50 Gy/T frakcjonowaniem po 1,8-2 Gy/T dziennie; 20-25 frakcji w okresie 4-5 tygodni. Po zakończeniu radioterapii chorzy monitorowani są za pomocą badania MR: pierwsze badanie wykonuje się w 6 do 8 tygodni po zakończeniu napromieniania, a następnie co 4-6 miesięcy aż do czasu zniknięcia wszystkich mas rezydualnych lub gdy w całym okresie obserwacji zmiany mają charakter stabilny.

Radioterapia paliatywna w uogólnionej postaci szpiczaka

40-50 % chorych na szpiczaka wymaga w okresie trwania choroby zastosowania radioterapii paliatywnej. Wg NCCN zalecane dawki to 10-30 Gy. Napromienianie nie tylko powoduje szybkie działanie przeciwbólowe, ale także indukuje procesy zabliźniające zmiany osteolityczne spowodowane szpiczakiem (występują u większości chorych w 70-100%), zapobiegając złamaniom patologicznym i redukując możliwość powstawania nowych zmian nowotworowych. Pod wpływem promieniowania jonizującego w uszkodzonej przez nacieki plazmocytów kości dochodzi do zmian degeneracyjno-martwiczych komórek nowotworowych z następowym rozrostem kolagenu. Rekalcyfikacja w ogniskach zmian litycznych rozpoczyna się 3-6 tygodni od napromieniania i osiąga maksimum pod koniec 2 miesiąca. Białko monoklonalne znika po radioterapii u 25-50% pacjentów. Chorzy z rozległymi uszkodzeniami osteolitycznymi kości podporowych (kość udowa, kość ramienna), co stanowi duże zagrożenie złamaniem patologicznym, przed rozpoczęciem radioterapii paliatywnej powinni mieć rozważoną interwencję ortopedyczną – zespolenie gwoździem śródszpikowym lub ewentualnie założenie endoprotezy. W przypadku dokonanych złamań patologicznych wspomagające leczenie ortopedyczne również powinno być uwzględnione przed rozpoczęciem napromieniania. Zaopatrywanie chorych w gips czy okaleczające zabiegi ortopedyczne (amputacje) nie powinny mieć miejsca – są zaliczane do błędów w sztuce lekarskiej. Należy podkreślić, że obecność metalu (gwoździa śródszpikowego czy endoprotezy) w objętości napromienianej nie stanowi przeciwskazania do radioterapii. Niewielkie podwyższenie dawki (rzędu 4-8%) w odległości około 1 cm od elementu metalowego na skutek wybicia elektronów wtórnych nie wpływa znacząco na efekt terapeutyczny. W grupie chorych, u których chirurgiczne zaopatrzenie złamania patologicznego nie jest możliwe (np. żebra, mostek, łopatka, kości miednicy) postępowaniem z wyboru jest radioterapia. Z uwagi na paliatywny charakter napromieniania zalecane jest realizowanie radioterapii w skróconym czasie. Używając prostych technik w systemie 2D. Najczęściej polecane schematy: 30 Gy/T w 10 frakcjach po 3 Gy/T, 20 Gy/T w 5 frakcjach po 4 GyT, 8-12 Gy/T w 1 frakcji, 6 Gy/T w 1 frakcji = napromienianie na górną połowę ciała (upper hemibody irradiation – UHBI) i 8 Gy/T w 1 frakcji = napromienianie na dolną połowę ciała (lower hemibody irradiation – LHBI). U chorych o lepszym rokowaniu należy podawać większą liczbę frakcji w dłuższym czasie, (zwykle 40-50 Gy/T, 20-25 frakcji po 1,8-2,5 Gy/T w okresie 4-5 tygodni). Przy zastosowaniu jednoczasowym napromieniania kręgosłupa i podawania bortezomibu może dochodzić do ciężkich powikłań zapalnych jelit. Bortezomib poza hamowaniem proliferacji komórek szpiczaka i modulowaniem apoptozy jest także promieniouwrażliwiaczem.

Postępowanie w stanach ucisku rdzenia kręgowego lub korzeni nerwowych

Zespoły ucisku rdzenia kręgowego należą w onkologii do stanów naglących – wymagają szybkiej diagnostyki i terapii (konieczność interwencji w okresie 24-48 godzin od wydarzenia). Chirurgiczna dekompresja, zwłaszcza w przypadkach masywnego ucisku na rdzeń, jest postępowaniem z wyboru przed podjęciem radioterapii. Stosuje się zabiegi wertebro- i kifoplastyki.

W przypadkach nieznacznego ucisku na rdzeń można podjąć radioterapię z równoczesnym podawaniem dużych dawek sterydów, bez konieczności poddawania chorego zabiegowi operacyjnemu. Zalecane napromienianie frakcjonowane w dłuższym okresie czasu w konwencjonalnych dawkach frakcyjnych (1,8-2,0 Gy/T) w dawce całkowitej 40-45 Gy/T.

Napromienianie połowy ciała (HBI)

Napromienianie metodą połowy ciała (UHBI, LHBI) jest cennym, ekonomicznym sposobem leczenia paliatywnego chorych z rozpoznaniem SzP obciążonych zaawansowanymi rozsianymi zmianami osteolitycznymi i opornych na chemioterapię. Od metody tej jednak coraz częściej odstępuje się w dobie nowoczesnej i skutecznej chemioterapii. W przypadku górnej połowy ciała (UHBI) obszar napromieniany obejmuje czaszkę, kręgosłup szyjny, kręgosłup piersiowy, kręgosłup lędźwiowy do poziomu L4, żebra, mostek, kości kończyn górnych, obręcz barkową. W przypadku dolnej połowy ciała (LHBI) obszar napromieniany obejmuje miednicę i kości kończyn dolnych. W wybranych przypadkach można zastosować napromienianie całego ciała TBI = UHBI + LHBI – w odstępie co najmniej 6-8 tygodni pomiędzy napromienianiem poszczególnych połówek ciała pod warunkiem dobrego efektu terapeutycznego, dobrej tolerancji i po uzyskaniu pełnej regeneracji hematologicznej. Dobry efekt przeciwbólowy uzyskuje około 80% chorych już po 24–48 godz. Ten sposób radioterapii może być rozpatrywany w leczeniu chorych wykazujących chemiooporność. Napromienianie metodą połowy ciała obarczone jest istotnymi objawami ubocznymi i ryzykiem ciężkich powikłań.

Głównym czynnikiem ograniczającym powszechne stosowanie tej metody jest toksyczność w stosunku do szpiku kostnego przejawiająca się długotrwałymi, głębokimi trójukładowymi cytopeniami z koniecznością przetaczania preparatów krwi oraz ryzykiem powikłań infekcyjnych na skutek ciężkiej neutropenii. Istnieje również ryzyko popromiennego zapalenia płuc. Objawy uboczne ze strony przewodu pokarmowego (nudości, wymioty) są łagodzone przez odpowiednią premedykację: nawodnienie, podanie sterydów i nowoczesnych środków przeciwwymiotnych.

Zalecenia

W izolowanej postaci szpiczaka radioterapia jest skuteczną samodzielną metodą dającą chorym wysoką szansę na trwałe wyleczenie z niewielkim ryzykiem objawów ubocznych i powikłań.

W uogólnionej postaci szpiczaka radioterapia jest cenną metodą paliatywną. Nie ma dowodów, żeby przedłużała chorym życie, ale z całą pewnością korzystnie wpływa na jakość ich życia, zmniejszając dolegliwości bólowe i pozwalając w wielu przypadkach uniknąć kalectwa w postaci niedowładów i/lub porażeń.

Literatura dodatkowa/ Further reading

[1] Catell D, Kongen Z, Donahue B, et al. Multiple myeloma of an extremity:must the entire bone be treated? Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;40:117–19.

'Multiple myeloma of an extremity:must the entire bone be treated? ' (1998 ) 40 Int J Radiat Oncol Biol Phys : 117 -19 et al .

  • Google Scholar

[2] Mill WB, Graffith R. The role of radiation therapy in the management of plasma cell tumors. Cancer 1980;45:647–52.

'The role of radiation therapy in the management of plasma cell tumors ' (1980 ) 45 Cancer : 647 -52 .

  • Google Scholar

[3] Rades D, Hoskin PJ, Stalpers LJ, et al. Short-course radiotherapy is not optimal for spinal cord compression due to myeloma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64:1452–57.

'Short-course radiotherapy is not optimal for spinal cord compression due to myeloma ' (2006 ) 64 Int J Radiat Oncol Biol Phys : 1452 -57 et al .

  • Google Scholar

[4] Tournier-Rangeard J, Lapeyre M, Graff-Caillaud P, et al. Radiotherpy for solitary extramedullary plasmacytoma in the head-and-neck region: a dose greater than 45 Gy to the target volume improves the local control. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64:1013–17.

'Radiotherpy for solitary extramedullary plasmacytoma in the head-and-neck region: a dose greater than 45 Gy to the target volume improves the local control ' (2006 ) 64 Int J Radiat Oncol Biol Phys : 1013 -17 et al .

  • Google Scholar

[5] Hodgson DC, Mikhael J, Tsang RW. Plasma cell Myeloma and Plasmacytoma. W: Perez CA, Brady LW, Halperiy EC. Principles and Practice of Radiation Oncology. Lippincott Williams and Wilkins. Philadelphia 2008:1790–1800.

Hodgson DC, Mikhael J, Tsang RWPlasma cell Myeloma and Plasmacytoma W: Perez CA, Brady LW, Halperiy EC. Principles and Practice of Radiation Oncology. Lippincott Williams and Wilkins. Philadelphia 2008 1790 1800

  • Google Scholar

[6] Lecouvet F, Richard F, Vande Berg B, et al. Long term effects of localized spinal radiation therapy on vertebral fractures and focal lesions appearance in patients with multiple myeloma. Br J Haematol 1997;96:743–45.

'Long term effects of localized spinal radiation therapy on vertebral fractures and focal lesions appearance in patients with multiple myeloma ' (1997 ) 96 Br J Haematol : 743 -45 et al .

  • Google Scholar

[7] Mohiuddin MM, Harmon DC, Delaney TF. Severe acute enteritis in a multiple myeloma patient receiving bortezomib and spinal radiotherapy: case report. J Chemother 2005;17:343–46.

'Severe acute enteritis in a multiple myeloma patient receiving bortezomib and spinal radiotherapy: case report ' (2005 ) 17 J Chemother : 343 -46 .

  • Google Scholar

[8] Yeh HS, Berenson JR. Treatment for Myeloma Bone Disease. Clin Cancer Res 2006;12:6279–84.

'Treatment for Myeloma Bone Disease ' (2006 ) 12 Clin Cancer Res : 6279 -84 .

  • Google Scholar

[9] Ampil FL, Chin HW. Radiotherapy alone for extradural compression by spinal myeloma. Radiat Med 1995;13:129–31.

'Radiotherapy alone for extradural compression by spinal myeloma ' (1995 ) 13 Radiat Med : 129 -31 .

  • Google Scholar

[10] Tobias JS, Richards JD, Blackman GM, et al. Hemibody irradiation in multiple myeloma. Radioter Oncol 1985;3:11–16.

'Hemibody irradiation in multiple myeloma ' (1985 ) 3 Radioter Oncol : 11 -16 et al .

  • Google Scholar

[11] Lonq K, Koenig L, Bruckner T, et al. Stability of spinal bone lesions in pta with MM after radiotherapy-a retrospective analysis. Clin Lymph Myeloma Leuk 2017;17:e99–e107.

'Stability of spinal bone lesions in pta with MM after radiotherapy-a retrospective analysis ' (2017 ) 17 Clin Lymph Myeloma Leuk : e99 -e107 et al .

  • Google Scholar

[12] Rudzianskiene M, Incura A, Rudzianskos V, et al. Single vs multiple fraction regimens for palliative radiotherapy of MM. A prospective randomized study. Strahlenther Onkol 2017;197:742–49.

'Single vs multiple fraction regimens for palliative radiotherapy of MM ' (2017 ) 197 A prospective randomized study. Strahlenther Onkol : 742 -49 et al .

  • Google Scholar

XI Niewydolność nerek u chorych na szpiczaka

Uszkodzenie nerek, które występuje nawet u 50% chorych na szpiczaka jest jednym z najważniejszych czynników ryzyka, determinujących krótszy czas przeżycia w tej chorobie. Z drugiej strony badania wieloośrodkowe dowiodły, że mediana przeżycia chorych z dysfunkcją nerek, u których wycofała się niewydolność nerek w wyniku terapii z zastosowaniem nowych leków, jest podobna do czasu przeżycia pacjentów z wyjściowo prawidłowym stężeniem kreatyniny i prawidłowym przesączaniem kłębkowym.

Bortezomib nadal pozostaje lekiem z wyboru u chorych na szpiczaka z niewydolnością nerek, aczkolwiek leczenie oparte na talidomidzie i lenalidomidzie może być również korzystne dla tej grupy chorych. Aktualnie w Polsce istnieje możliwość stosowania bortezomibu w ramach katalogu chemioterapii u chorych na szpiczaka zgodnie z charkterystyką produktu leczniczego, w tym chorych z niewydolnością nerek, co umożliwia zastosowanie leczenia zgodnego z ustalonymi na świecie standardami również w tej grupie chorych.

U chorych na NDMM jak i RRMM z niewydolnością nerek, u których nie można zastosować bortezomibu z różnych przyczyn istnieją wskazania do leczenia talidomidem, lenalidomidem lub pomalidomidem (oba ostatnie dostępne jest w ramach programu lekowego NFZ). U pacjentów leczonych lenalidomidem konieczna jest redukcja dawki leku względem klirensu kreatyniny.

Kolejną opcją w leczeniu szpiczaka z niewydolnością nerek może być zastosowanie bendamustyny w połączeniu z bortezomibem i prednizonem (BPV) zarówno u chorych nowo zdiagnozowanych jak i w nawrocie. Podstawę merytoryczną leczenia BPV stanowią badania Pönischa. Autorzy zastosowali bortezomib z bendamustyna i prednizonem u 49 nowo zdiagnozowanych chorych w tym u 15 osób z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek i 15 chorych dializozależnych, uzyskując u 40 chorych > PR i u 23/30 remisję nerkową. W kolejnej pracy BPV zastosowano u 36 chorych na RRMM, z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek oraz chorych wymagających leczenia nerkozastępczego, uzyskując

67% odpowiedzi > PR i 44% odpowiedzi nerkowych Zastosowanie bendamustyny u chorych świeżo rozpoznanych jest dozwolone w oparciu o wskazania rejestracyjne (ChPL), natomiast u chorych opornych lub w nawrocie na podstawie nowych wskazań refundacyjnych opublikowanych przez MZ w maju 2014.

Na uwagę zasługuje również fakt, że stosowanie u chorych na NDMM z dysfunkcją nerek bortezomibu, lenalidomidu i talidomidu w skojarzeniu z wyższymi dawkami deksametazonu było niezależnym czynnikiem krótszego czasu do odpowiedzi nerkowej, chociaż dawka sterydu nie miała bezpośredniego wpływu na uzyskanie odpowiedzi nerkowej. W dobie nowych leków, sterydy pozostają istotnym elementem leczenia chorych na szpiczaka, zwłaszcza z niewydolnością nerek.

Nadal brak jest randomizowanych badań oceniających znaczenie mechanicznego usunięcia neurotoksycznych łańcuchów lekkich w czasie zabiegu plazmaferezy (PE), lub dializy z zastosowaniem filtrów HCO, w skojarzeniu z terapią nowymi lekami. W doniesieniu z Kliniki Mayo, wymiana osocza w skojarzeniu z bortezomibem

skutkowała wysokim odsetkiem odpowiedzi nerkowych. Trwają randomizowane badania dotyczące znaczenia HCO i chemioterapii opartej na inhibitorach proteasomu i lekach immunomodulujących. Wstępne doniesienia są satysfakcjonujące, niektórzy pacjenci mogą uzyskać korzyść z leczenia skojarzonego, ale nie są to procedury standardowe.

Nie ma rekomendacji dotyczących postępowania u chorych ze schyłkową niewydolnością nerek w aspekcie przeszczepienia nerki. Biorąc pod uwagę fakt, że około 6-10% chorych na MM przeżywa bez nawrotu > 10 lat, Bansal i wsp. postulują, by u młodych chorych, bez czynników wysokiego ryzyka, w tym ryzyka cytogenetycznego, którzy osiągnęli całkowitą odpowiedź, rozważyć opcje transplantacji nerki. Autorzy zwracają uwagę, że u tych chorych istnieje ryzyko nawracających infekcji, nawrotów choroby i przewlekłego stosowania immunosupresji. Poza standardem pozostaje również przeszczepienie skojarzone: komórek macierzystych i nerki od tego samego dawcy. Coraz więcej doniesień wskazuje jednak na korzyści takiej podwójnej transplantacji. Pacjent może być potencjalnie wyleczony z choroby nowotworowej, ponadto nie musi stosować przewlekłej immunosupresji i staje się niezależny od leczenia nerkozastępczego. U tak leczonych chorych można rozważyć zastosowanie bortezomibu, jako leczenia podtrzymującego remisję i jednocześnie zapobiegającego odrzuceniu przeszczepionej nerki.

Podsumowanie aktualnych dotyczących leczenia chorych na szpiczaka plazmocytowego przebiegającego z uszkodzeniem nerek, opracowanane przez Dimopoulosa i wsp. w oparciu o opublikowane do 2016 roku wyniki badań są następujące:

  1. U chorych na szpiczaka nowo zdiagnozowanego z niewydolnością nerek w pierwszej linii leczenia preferowane są schematy oparte na bortezomibie. Leczenie bortezomibem winno być wdrożone bezpośrednio po rozpoznaniu choroby z udokumentowanym uszkodzeniem nerek w przebiegu szpiczaka i daje największe prawdopodobieństwo poprawy funkcji nerek. Podkreślić jednak trzeba, że porównanie bortezomibu z wynikami leczenia lekami immunomodulującymi ma charakter retrospektywny i nadal brak jest badań prospektywnych oceniających skuteczność inhibitorów proteasomu i leków immunomodulujących w aspekcie poprawy funkcji nerek u chorych na SzP.
  2. Jeśli istnieją przeciwwskazania do zastosowania bortezomibu, talidomid i lenalidomid u około 50% chorych, zwłaszcza na NDMM, mogą poprawić funkcję nerek, ale czas do uzyskania poprawy jest zazwyczaj dłuższy, a stopień poprawy raczej mniejszy w porównaniu z inhibitorami proteasomu.
  3. U chorych na RRMM z niewydolnością nerek wybór leczenia zależy od zastosowanej opcji w pierwszej linii i wyników tego leczenia. Wg IMWG u pacjentów, którzy odpowiedzieli na bortezomib i nie ma przeciwwskazań do jego zastosowania, należy powtórzyć leczenie bortezomibem. Jeśli są przeciwwskazania, rozpocząć leczenie lenalidomidem. U pacjentów opornych na bortezomib z RRMM, zaleca się leczenie lenalidomidem, karfilzomibem lub pomalidomidem.
  4. U chorych z NDMM z ostrą niewydolnością nerek, zastosowanie wysokich dawek deksametazonu w czasie pierwszych 2-3 cykli, może skrócić czas do uzyskania poprawy funkcji nerek. Ponieważ skuteczność zestawów trójlekowych w porównaniu z dwulekowymi w indukcji remisji jest udowodniona, zaleca się podanie talidomidu, lenalidomidu lub cyklofosfamidu jako trzeciego leku w zestawie z bortezomibem i deksametazonem.
  5. Niewydolność nerek, również u chorych wymagających leczenia nerkozastępczego nie jest przeciwwskazaniem do HDT i autoHSCT. Chorzy ci, winni być poinformowani o większej toksyczności tej procedury z powodu dysfunkcji nerek.
  6. Przeszczepienie nerki można rozważać u młodych chorych, bez wysokiego ryzyka cytogenetycznego, którzy osiągnęli całkowita remisję hematologiczną. Pod uwagę należy jednak wziąć ryzyko utraty przeszczepu w przypadku nawrotu choroby oraz ryzyko powikłań związanych z koniecznością przewlekłego stosowania leczenia immunosupresyjnego.

Uszkodzenie nerek w gammapati monoklonalnej o nerkowym znaczeniu

Termin monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS) został zaproponowany w 2012 roku przez International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group dla chorych, którzy z jednej strony spełniają kryteria MGUS, ale prezentują jednocześnie dysfunkcję nerek z obecnością w nerkach depozytów monoklonalnych immunoglobulin (mIg). U chorych takich istnieje ryzyko rozwoju progresywnego uszkodzenia nerek. Wprowadzenie terminu MGRS ma na celu zwrócenie uwagi na pacjentów, którzy mają chorobę nerek wtórną do obecności białka monoklonalnego wydzielanego przez nowotworowy lub przednowotworowy klon plazmocytów, który nie jest chorobą lub diagnozą samą w sobie. Jest to heterogenna grupa chorób, nie zawsze powiązana z obecnością mIg w surowicy i/lub w moczu. MGRS może wystąpić także w przebiegu tlącego się szpiczaka, tlącej się choroby Waldenströma czy monoklonalnej B komórkowej limfocytozy.

Uszkodzenie nerek w MGRS jest wynikiem bądź to depozytów białka monoklonalnego i obejmować kłębki nerkowe, kanaliki, interstitium i naczynia nerkowe (mechanizm bezpośredni), bądź powstaje na skutek zaburzenia drogi dopełniacza przez monoklonalną Ig (mechanizm pośredni). W celu ustalenia właściwego rozpoznania konieczna jest biopsja nerki, biopsja szpiku, badania skrinigowe w kierunku monoklonalnych immunoglobulin, oraz ścisła współpraca hematologów i nefrologów.

Podział nefropatii spowodowanych obecnością białka monoklonalnego przedstawiono na rycinie 3.

Ryc. 3
Ryc. 3

Podział nefropatii spowodowanych obecnością białka monoklonalnego

Fig. 3. Spectrum of manifestations of nephropathies with monoclonal immunoglobulin deposits

Citation: Acta Haematologica Polonica 49, 4; 10.2478/ahp-2018-0024

Podsumowując, MGRS jest stanowi odrębną grupę nefropatii, w aspekcie ich patogenezy, wyników biopsji, obrazu klinicznego, prognozy, progresji i leczenia. Właściwa terapia tych chorych wymaga przeprowadzenia randomizowanych badań klinicznych i ścisłej współpracy hematologów i nefrologów.

Literatura dodatkowa/ Further reading

[1] Kastritis E, Terpos E, Dimopoulos MA. Current treatments for renal failure due to multiple myeloma. Expert Opin Pharmacother 2013;14:1477–95.

'Current treatments for renal failure due to multiple myeloma ' (2013 ) 14 Expert Opin Pharmacother : 1477 -95 .

  • Google Scholar

[2] Dimopoulos MA, Roussou M, Gkotzamanidou M, et al. The role of novel agents on the reversibility of renal impairment in newly diagnosed symptomatic patients with multiple myeloma. Leukemia 2013;27:423–29.

'The role of novel agents on the reversibility of renal impairment in newly diagnosed symptomatic patients with multiple myeloma ' (2013 ) 27 Leukemia : 423 -29 et al .

  • Google Scholar

[3] Sonneveld P, Schmidt-Wolf IG, van der Holt B, et al. Bortezomib induction and maintenance treatment in patients with newly diagnosed multiple myeloma: results of the randomized phase III HOVON-65/GMMG-HD4 trial. J Clin Oncol 2012;30:2946–55.

'Bortezomib induction and maintenance treatment in patients with newly diagnosed multiple myeloma: results of the randomized phase III HOVON-65/GMMG-HD4 trial ' (2012 ) 30 J Clin Oncol : 2946 -55 et al .

  • Google Scholar

[4] Pönisch W, Moll B, Bourgeois M, et al. Bendamustine and prednisone in combination with bortezomib (BPV ) in the treatment of patients with relapsed or refractory multiple myeloma and light chain-induced renal failure. J Cancer Res Clin Oncol 2013;139:1937–46.

'Bendamustine and prednisone in combination with bortezomib (BPV ) in the treatment of patients with relapsed or refractory multiple myeloma and light chain-induced renal failure ' (2013 ) 139 J Cancer Res Clin Oncol : 1937 -46 et al .

  • Google Scholar

[5] Burnette BL, Leung N, Rajkumar SV. Renal improvement in myeloma with bortezomib plus plasma exchange. N Engl J Med 2011;364: 2365–66.

'Renal improvement in myeloma with bortezomib plus plasma exchange ' (2011 ) 364 N Engl J Med : 2365 -66 .

  • Google Scholar

[6] Gavriatopoulou M, Terpos E, Kastritis E, Dimopoulos MA. Current treatments for renal failure due to multiple myeloma. Expert Opin Pharmacother 2016;17:2165–77.

'Current treatments for renal failure due to multiple myeloma ' (2016 ) 17 Expert Opin Pharmacother : 2165 -77 .

  • Google Scholar

[7] Bridoux F, Leung N, Hutchison CA, et al. Diagnosis of monoclonal gammopathy of renal significance. Kidney Int 2015;87:698.

'Diagnosis of monoclonal gammopathy of renal significance ' (2015 ) 87 Kidney Int : 698 et al .

  • Google Scholar

[8] Bansal T, Garg A, Snowden JA, McKane W. Defining the role of renal transplantation in the modern management of multiple myeloma and other plasma cell dyscrasias. Nephron Clin Pract 2012;120:c228–35.

'Defining the role of renal transplantation in the modern management of multiple myeloma and other plasma cell dyscrasias ' (2012 ) 120 Nephron Clin Pract : c228 -35 .

  • Google Scholar

XII Polineuropatia indukowana chemioterapią

Polineuropatia obwodowa (PN) pozostaje nadal istotnym powikłaniem leczenia szpiczaka plazmocytowego, niezależnie od uszkodzenia nerwów obwodowych w wyniku samej choroby. PN jest najczęściej występującym powikłaniem niehematologicznym indukowanym chemioterapią (chemotherapy induced polyneuropathy – CiPN). Działania prewencyjne mające zapobiegać wystąpieniu PN indukowanej chemioterapią bortezomibem i talidomidem, utrzymujące dobrą jakość życia pacjenta i umożliwiające realizacje planowego leczenia przyczynowego, mają kluczowe znaczenie dla terapii chorych na SzP. Zaleca się, by wszyscy chorzy na SzP rozpoczynający leczenie byli poddani badaniu neurologicznemu i ocenieni przy użyciu zwalidowanych narzędzi np. Total Neuropaty Score. W celu oceny jakości życia pacjenta z PN indukowaną chemioterapią zaleca się odpowiednie kwestionariusze np. EORTC QLQ-CIPN 20 (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Chemotherapy Induced Peripheral Neuropathy 20).

Redukcja dawki talidomidu i bortezomibu nadal pozostaje „złotym standardem” zapobiegania polineuropatii, złagodzenie polineuropatii można osiągnąć również poprzez stosowanie bortezomibu podskórnie, podawanie leku jeden raz w tygodniu, włączenie deksametazonu w dniu podania inhibitora proteazom i dzień po jego podaniu.

Karfilzomib, inhibitor proteasomu II generacji wykazuje mniejszą neurotoksyczność Siegel w oparciu o badania przeprowadzone w grupie 526 chorych na opornego /nawrotowego szpiczaka wykazał, że PN wszystkich stopni występowała u 13,9% chorych, 3 stopnia u 1,3% badanych, a u żadnego pacjenta nie obserwowano PN 4 stopnia. Autorzy zauważyli również, że u wszystkich osób z PN 3 stopnia, przed leczeniem stwierdzano PN 1 lub 2 stopnia.

W ostatnich latach pojawiły się nowe badania dotyczące zarówno występowania CiPN, mechanizmów prowadzących do wystąpienia tych zaburzeń, jak również nowych możliwości leczenia. W lutym 2015 r. opublikowano metaanalizę występowania i czynników ryzyka neuropatii obwodowej indukowanej bortezomibem. Autorzy przenalizowali 34 badania obejmujące 6492 chorych na szpiczaka i chłoniaki i wykazali, że polineuropatia występowała u 31,9% chorych na szpiczaka, w tym III i IV stopnia u 7,9% oraz odpowiednio u 37,7% i 8,8% u chorych na chłoniaki. Jak wykazały badania średni czas rozwoju polineuropatii u chorych na szpiczaka otrzymujących standardową dawkę bortezomibu 2 x w tygodniu w cyklach 21-dniowych wynosił 6-12 tygodni, przy średniej dawce kumulacyjnej leku 30-45 mg/m2. Do powszechnie uznanych czynników ryzyka polineuropatii zaliczono: cukrzycę, nadużywanie alkoholu, wcześniejsze stosowanie cytostatyków powodujących neuropatię (winkrystyna, cisplatyna), uszkodzenie osłonek mielinowych przez białko monoklonalne. Niezależnie od toksycznego działania bortezomibu i talidomidu, występowanie CiPN może być wynikiem zależnych od polimorfizmu genów zaburzeń metabolizmu tych leków. W 2016 roku ukazała się praca dotycząca znaczenia wit. D w rozwoju PN u chorych leczonych cytostatykami. Autorzy w oparciu o badania 111 osób, którzy byli leczeni bortezomibem i/lub talidomidem przynajmniej 12 tygodni wykazali, że nasilenie PN wiązało się ze zmniejszonym stężeniem witaminy D, a suplementacja tej witaminy dawce 3000 UI/dziennie zmniejszała objawy PN po 4 tygodniach leczenia.

Interesującą obserwację przedstawił również Laksman i wsp. Autorzy wykazali, że u 29 chorych ze świeżo rozpoznanym szpiczakiem plazmocytowym Hb glikowana > 5,6% i BMI > 23,7 kg/m2 były czynnikami predysponującymi do wystąpienia PN przed leczeniem. Może to oznaczać, że u chorych na szpiczaka, nieprawidłowy metabolizm glukozy i zespół metaboliczny przyczynia się do rozwoju polineuropatii .

Tabela XXII

Leczenie bólu neuropatycznego

Table XXII. Treatment of neuropatic pain

Grupa lekówLekDawka
GabapentynoidyGabapentyna300-1200 mg 3 x d
Pregabalina75-300 mg 2 x d
Trójcykliczne leki przeciwdepresyjneAmitryptylina10-100 mg 1 x d
Nortryptylina10-100 mg 1 x d
Imipramina25-100 mg 1 x d
Inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i norepinefryny (SNRI)Duloksetyna60-90 mg 1 x d
Wenlafaksyna75-150 mg 1 x d
Leki przeciwepileptyczneKarbamazepina100-600 mg 2 x d
Okskarbazepina150-900 mg 2 x d

SNRI – serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors

Profilaktyka i leczenie CiPN

Nie ulegają zmianie zasady ogólne i zalecenia Polskiej Grupy Szpiczakowej dotyczące profilaktyki i leczenia polineuropotii indukowanej talidomidem i bortezomibem. W profilaktyce podstawowe znaczenie ma wczesne rozpoznanie i modyfikacja dawki leków w zależności od stopnia nasilenia polineuropatii wg skali sNCI-CTC (sensory National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria).

Aktualnie rekomendowane jest podawanie podskórne bortezomibu. Badania Moreau i wsp. wykazały, że odsetek wszystkich odpowiedzi po 8 cyklach w grupie chorych leczonych bortezomibem dożylnie i podskórnie nie różnił się i wynosił 52%, również odsetek odpowiedzi > VGPR był jednakowy w obu grupach (25%), natomiast neuropatia obwodowa istotnie częściej występowała w grupie leczonej bortezomibem podawanym i.v. (53% vs 38%, p = 0,044).

Podawanie bortezomibu 1 x w tygodniu jednoznacznie wskazuje, że taka forma redukcji dawki bortezomibu zapobiega progresji polineuropatii i zmniejsza odsetek ciężkich powikłań neurologicznych, jest szczególnie rekomendowana u osób > 75. roku życia.

Leki zalecane w terapii bólu neuropatycznego oraz ich dawkowanie zestawiono w tabeli XXII. Analgetyki opioidowe są rekomendowane jako leczenie drugiej linii. Przeprowadzone badania nie potwierdziły neuroprotekcyjnego działania takich substancji jak: amifostyna, glutation, witaminy, infuzje wapnia i magnezu oraz erytropoetyny i obecnie nie rekomenduje się ich stosowania w prewencji i leczeniu CiPN. W leczeniu bólu neuropatycznego w przebiegu PN indukowanej chemioterapią autorzy chińscy stosowali akupunkturę z dobrym efektem.

Literatura dodatkowa/ Further reading

[1] Peng L, Ye X, Zhou Y, et al. Meta-analysis of incidence and risk of peripheral neuropathy associated with intravenous bortezomib. Support Care Cancer 2015;23:2813–24.

'Meta-analysis of incidence and risk of peripheral neuropathy associated with intravenous bortezomib ' (2015 ) 23 Support Care Cancer : 2813 -24 et al .

  • Google Scholar

[2] Dimopoulos MA, Mateos MV, Richardson PG, et al. Risk factors for, and reversibility of, peripheral neuropathy associated with bortezomib-melphalan-prednisone in newly diagnosed patients with multiple myeloma: subanalysis of the phase 3 VISTA study. Eur J Haematol 2011;86:23–31.

'Risk factors for, and reversibility of, peripheral neuropathy associated with bortezomib-melphalan-prednisone in newly diagnosed patients with multiple myeloma: subanalysis of the phase 3 VISTA study ' (2011 ) 86 Eur J Haematol : 23 -31 et al .

  • Google Scholar

[3] Zheng H, Xiao WH, Bennett GJ. Mitotoxicity and bortezomib-induced chronic painful peripheral neuropathy. Exp Neurol 2012;238:225–34.

'Mitotoxicity and bortezomib-induced chronic painful peripheral neuropathy ' (2012 ) 238 Exp Neurol : 225 -34 .

  • Google Scholar

[4] Moreau P, Pylypenko H, Grosicki S, et al. Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomised, phase 3, non-inferiority study. Lancet Oncol 2011;12:431–40.

'Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomised, phase 3, non-inferiority study ' (2011 ) 12 Lancet Oncol : 431 -40 et al .

  • Google Scholar

[5] Bringhen S, Larocca A, Rossi D. Efficacy and safety of once-weekly bortezomib in multiple myeloma patients. Blood 2010;116:4745–53.

'Efficacy and safety of once-weekly bortezomib in multiple myeloma patients ' (2010 ) 116 Blood : 4745 -53 .

  • Google Scholar

[6] Palumbo A, Mina R. Management of older adults with multiple myeloma. Blood Rev 2013;27:133–42.

'Management of older adults with multiple myeloma ' (2013 ) 27 Blood Rev : 133 -42 .

  • Google Scholar

[7] Jongen JL, Huijsman ML, Jessurun J, et al. The evidence for pharmacologic treatment of neuropathic cancer pain: beneficial and adverse effects. J Pain Symptom Manage 2013;46:581–90.

'The evidence for pharmacologic treatment of neuropathic cancer pain: beneficial and adverse effects ' (2013 ) 46 J Pain Symptom Manage : 581 -90 et al .

  • Google Scholar

[8] Smith EM, Pang H, Cirrincione C, et al. Effect of duloxetine on pain, function, and quality of life among patients with chemotherapy-induced painful peripheral neuropathy: a randomized clinical trial. JAMA 2013;309:1359–67.

'Effect of duloxetine on pain, function, and quality of life among patients with chemotherapy-induced painful peripheral neuropathy: a randomized clinical trial ' (2013 ) 309 JAMA : 1359 -67 et al .

  • Google Scholar

[9] Beijers AJ, Jongen JL, Vreugdenhil G. Chemotherapy induced neurotoxicity: the value of neuroprotective strategies. Neth J Med 2012;70:18–25.

'Chemotherapy induced neurotoxicity: the value of neuroprotective strategies ' (2012 ) 70 Neth J Med : 18 -25 .

  • Google Scholar

[10] Terpos E, Kleber M, Engelhardt M, et al. European Myeloma Network Guidelines for the Management of Multiple Myeloma-related Complications. Hematologica 2015;100:1254–66.

'European Myeloma Network Guidelines for the Management of Multiple Myeloma-related Complications ' (2015 ) 100 Hematologica : 1254 -66 et al .

  • Google Scholar

[11] Beijers AJ, Vreugdenhil G, Oerlemans S, et al. Chemotherapy-induced neuropathy in multiple myeloma: influence on quality of life and development of a questionnaire to compose common toxicity criteria grading for use in daily clinical practice. Support Care Cancer 2016;24:2411–20.

'Chemotherapy-induced neuropathy in multiple myeloma: influence on quality of life and development of a questionnaire to compose common toxicity criteria grading for use in daily clinical practice ' (2016 ) 24 Support Care Cancer : 2411 -20 et al .

  • Google Scholar

[12] Siegel D, Martin T, Nooka A. Integrated safety profile of single-agent carfilzomib experience from 526 patients enrolled in 4 phase II clinical studies. Hematologica 2013;98:1753–61.

'Integrated safety profile of single-agent carfilzomib experience from 526 patients enrolled in 4 phase II clinical studies ' (2013 ) 98 Hematologica : 1753 -61 .

  • Google Scholar

[13] Wang J, Kyle A, Vidisheva A, et al. Low serum vitamin D occurs commonly among multiple myeloma patients treated with bortezomib and/or thalidomide and is associated with severe neuropathy. Support Care Cancer 2016;24:3105–10.

'Low serum vitamin D occurs commonly among multiple myeloma patients treated with bortezomib and/or thalidomide and is associated with severe neuropathy ' (2016 ) 24 Support Care Cancer : 3105 -10 et al .

  • Google Scholar

[14] Lakshman A, Modi M, Prakash G, et al. Predictive value of glycated hemoglobin and body mass index for pretreatment neuropathy in patients with multiple myeloma. Clin Lymph Myeloma & Leuk 2016;18:89–96.

'Predictive value of glycated hemoglobin and body mass index for pretreatment neuropathy in patients with multiple myeloma ' (2016 ) 18 Clin Lymph Myeloma & Leuk : 89 -96 et al .

  • Google Scholar

[15] Han X, Wang L, Shi H, et al. Acupuncture combined with metylcobalamin for the treatment of chemotherapy-induced peripheral neuropathy in patients with multiple myeloma. BMC Cancer 2017;17:40.

'Acupuncture combined with metylcobalamin for the treatment of chemotherapy-induced peripheral neuropathy in patients with multiple myeloma ' (2017 ) 17 BMC Cancer : 40 et al .

  • Google Scholar

[16] Garcia-Sanz R, Corchete MA, Alcoceba M, et al. Prediction of peripheral neuropathy in MM patients receiving bortezomib and thalidomide: a genetic study based on a single nucleotide polymorphism array. Hematol Onocol 2017;35:746–51.

'Prediction of peripheral neuropathy in MM patients receiving bortezomib and thalidomide: a genetic study based on a single nucleotide polymorphism array ' (2017 ) 35 Hematol Onocol : 746 -51 et al .

  • Google Scholar

XIII Powikłania zakrzepowe u chorych na szpiczaka plazmocytowego

W SzP istnieje wysokie ryzyko powikłań zakrzepowych. Patogeneza tego powikłania jest złożona, można wyróżnić wiele czynników, których współistnienie skutkuje inicjacją wykrzepiania, ale brak jest biomarkera, który jednoznacznie wskazywałby na zagrożenie wystąpieniem tego powikłania. W ostatnim czasie rozszerzono listę czynników ryzyka zakrzepicy żylnej u chorych na szpiczaka, które należy brać pod uwagę, oceniając zagrożenie wystąpieniem zakrzepicy żylnej u danego chorego. Zalicza się do nich:

  1. Czynniki zależne od szpiczaka:
    • nadlepkość
    • świeżo rozpoznana choroba c. niewydolność nerek
    • zwiększona aktywność białka C-reaktywnego
    • obecne nieprawidłowości w zakresie chromosomu 11
    • choroba łańcuchów lekkich
  2. Czynniki zależne od pacjenta:
    • przebyte zakrzepowe zapalenie żył
    • unieruchomienie, paraplegia
    • starszy wiek
    • otyłość
    • genetyczne predyspozycje do zakrzepicy
    • choroby współistniejące, zabiegi operacyjne
  3. Czynniki zależne od leczenia
    • polichemioterapia
    • leczenie talidomidem, lenalidomidem, pomalidomidem
    • stosowanie dużych dawek deksametazonu
    • stosowane rekombinowanej erytropoetyny
  4. Prozakrzepowe zmiany w przebiegu szpiczaka lub jego leczenia
    • duża aktywność czynnika VIII i czynnika vW
    • wysokie stężenie P-selektyny
    • zwiększone stężenie fibrynogenu
    • hipofibrynoliza
    • nabyta oporność na białko C, obniżenie stężenia białka S
    • zwiększenie ekspresji czynnika tkankowego (tissue factor – TF) i czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (vascular endotelial growth factor – VEGF)
    • zwiększenie formowania trombiny i aktywności TAFI (thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor)

W oparciu o analizę czynników ryzyka, European Myeloma Network w 2015 roku, zaleciła jako profilaktykę zakrzepicy u chorych z jednym lub dwoma czynnikami, aspirynę 100 mg/dziennie, jeśli liczba czynników jest większa od dwóch – niskocząsteczkową heparynę lub warfarynę w pełnej dawce.

Leczenie talidomidem, lenalidomidem lub pomalidomidem istotnie zwiększyło występowanie powikłań zakrzepowych. Ryzyko zakrzepicy jest najmniejsze, gdy chory otrzymuje tylko lek immunomodulujacy (IMID) (< 5%), zwiększa się do 11,5-26% w czasie leczenia skojarzonego: IMID z wysokimi dawkami deksametazonu, dołączenie doksorubicyny powoduje dalsze zwiększenie ryzyka zakrzepicy nawet do 58%.

Badania Zangari i wsp. wykazały, że ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowych było mniejsze u chorych leczonych bortezomibem i lekami immunomodulujacymi w porównaniu z grupą leczoną bez inhibitora proteasomu. Autorzy sugerują, że bortezomib może wykazywać działanie antyhemostatyczne i tym samym wygaszać nadmierną aktywność prozakrzepową talidomidu i/lub lenalidomidu. Oznacza to, że chorzy świeżo zdiagnozowani kwalifikujący się do megachemioterapii, którzy w leczeniu indukującym otrzymują VTD, odnoszą podwójną korzyść: wysokie prawdopodobieństwo uzyskania odpowiedzi leczniczej i mniejsze ryzyko powikłań zakrzepowych.

W wieloośrodkowym badaniu MELISSE przeanalizowano czynniki ryzyka i występowanie zakrzepicy żylnej u 524 chorych na szpiczaka, przed rozpoczęciem leczenia, po 4 i 12 miesiącach stosowania leków immunomodulujących. Zakrzepicę obserwowano po 4 i podobnie po 12 miesiącach, u 31 (7%) chorych, w tym u 11 (2,5%) chorych wystąpiła zatorowość płucna. Powikłania zakrzepowe wystąpiły u 7% chorych stosujących aspirynę, 3% leczonych heparyną drobnocząsteczkową (low molecular weight heparin – LMWH) i u żadnego pacjenta stosującego leki z grupy antagonistów wit. K (vitamin K antagonists – VKAs).

W randomizowanym badaniu Palumbo i wsp., w którym uczestniczyły 84 ośrodki i 659 chorych na szpiczaka, leczonych talidomidem, jako profilaktykę przeciwzakrzepową zastosowano warfarynę, małą dawkę aspiryny lub heparynę niskocząsteczkową. Powikłania zakrzepowe w postaci ciężkiej zakrzepicy żylnej, ostrego zespołu niedokrwiennego lub nagłej śmierci, w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, wystąpiły u 43 (6,5%) chorych w tym 6,4% chorych w grupie stosującej aspirynę (100 mg/d), 8,2% – warfarynę (1,25 mg/d) i 5% – heparynę niskocząsteczkową (enoksaparynę 40 mg/d). Ryzyko zakrzepicy żylnej było 1,38 razy większe w grupie leczonej talidomidem bez bortezomibu. Odnotowano 3 duże i 10 małych epizodów krwawienia.

Autorzy stwierdzili, że u chorych na szpiczaka leczonych talidomidem, aspiryna i warfaryna wykazują porównywalną skuteczność w profilaktyce zakrzepicy w porównaniu z heparyną niskocząsteczkową, z wyjątkiem starszych chorych, u których warfaryna w porównaniu z LDWH była mniej skuteczna.

W kolejnym randomizowanym badaniu wzięło udział 342 chorych ze świeżo zdiagnozowanym szpiczakiem, u których rozpoczęto leczenie lenalidomidem, jako profilaktykę zastosowano małą dawkę aspiryny (100 mg/d) lub enoxaparynę. Powikłania zakrzepowe wystąpiły u 2,3% i 1,2% chorych stosujących odpowiednio aspirynę i LDWH. Oddzielnym problemem są powikłania zakrzepowe i czynniki ryzyka u chorych na MGUS. Wyniki badań w tej grupie chorych są niejednoznaczne. Pierwsze doniesienia w oparciu o analizę prospektywną 310 i 174 chorych wykazały, że czynnikami ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowych są: wiek > 65. roku życia, stężenie białka monoklonalnego > 16 g/l, niskie stężenie albumin, wysoka leukocytoza, progresja do szpiczaka plazmocytowego, amyloidozy lub zespołu limfoproliferacyjnego, unieruchomienie, przeszłość zakrzepowa personalna lub w rodzinie. Badania opublikowane w 2013 roku na podstawie analizy 1491 chorych na MGUS wykazały zwiększone ryzyko zakrzepicy tętniczej u chorych z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, a zakrzepicy żylnej u chorych z białkiem monoklonalnym > 16 g/l. Nie odnotowano wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych u chorych, u których wystąpiła progresja do szpiczaka lub innych chorób nowotworowych. Autorzy wykazali również, że występowanie powikłań zakrzepowo-zatorowych u chorych na MGUS jest podobne jak w całej populacji, w odpowiednich grupach wiekowych.

Podsumowując, IMWG zaleca profilaktyczne stosowanie aspiryny u chorych bez lub z jednym czynnikiem ryzyka (chorzy z niskim ryzykiem), u chorych z 2 lub więcej czynnikami (chorzy wysokiego ryzyka) należy stosować LMWH lub warfarynę, przez co najmniej 6 miesięcy leczenia IMIDs. Standardowym postępowaniem terapeutycznym u chorych na szpiczaka powikłanego zakrzepicą żylną lub tętniczą jest stosowanie heparyny, a następnie VKAs przez 3 do 6 miesięcy. Zamiast VKAs można stosować LMWH, stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej nie wymaga kontroli parametrów krzepnięcia, ale konieczne jest badanie funkcji nerek i liczby płytek. U chorych na MGUS konieczne są badania określające czynniki ryzyka powikłań zakrzepowych oraz standaryzacja leczenia.

Nowe leki a zakrzepica żylna

Przeprowadzone dotychczas badania nowych leków, takich jak pomalidomid, karfilzomib, daratumumab czy elotuzumab wykazały mniejsze ryzyko zakrzepicy w czasie ich zastosowania, w porównaniu do talidomidu i lenalidomidu. W badaniu Leleu, zakrzepica żylna wystąpiła u 2% RRMM leczonych pomalidomidem i małymi dawkami deksametazonu oraz u 3% leczonych tylko pomalidomidem. Chorzy jako profilaktykę otrzymywali aspirynę w dawce 100 mg/dziennie. Badania Stewarta wykazały, że liczba żylnych powikłań zakrzepowych i incydentów zatorowości płucnej w grupie chorych na RRMM leczonych karfilzomibem, lenalidomidem i deksametzaonem wynosiły odpowiednio 1,8% i 3,1% i były podobne jak w grupie kontrolnej, leczonej lenalidomidem i deksametazonem, bez karfilzomibu. Lokhorst i Lonial wykazali, że leczenie daratumumabem i elotuzumabem nie powoduje nasilenia powikłań zakrzepowych. Obserwacje te wymagają potwierdzenia i dalszych randomizowanych badań.

Leczenie powikłań zakrzepowych

Lekiem z wyboru w terapii powikłań zakrzepowych w przebiegu szpiczaka pozostaje heparyna drobnocząsteczkowa.

Doustne bezpośrednio działające antykoagulanty (direct acting oral anticoagulants – DOACs), nie uzyskały rekomendacji w leczeniu zakrzepicy u chorych na SzP. Do tej grupy leków zalicza się inhibitor trombiny (dabigatran) i inhibitory czynnika Xa (rywaroksaban). Ze względu na zbyt małą liczbę chorych z zakrzepicą w przebiegu nowotworu, biorących udział w badaniach rejestracyjnych ww. leków, aktualnie nie zaleca się ich stosowania u chorych na szpiczaka.

Literatura dodatkowa/ Further reading

[1] Falanga A, Russo L, Verzeroli C. Mechanisms of thrombosis in cancer. Thromb Res 2013;131(suppl 1):S59–62.

'Mechanisms of thrombosis in cancer ' (2013 ) 131 (suppl 1 ) Thromb Res : S59 -62 .

  • Google Scholar

[2] Undas A, Zubkiewicz-Usnarska L, Helbig G, et al. Altered plasma fibrin clot properties and fibrinolysis in patients with multiple myeloma. Eur J Clin Invest 2014;44:557–66.

'Altered plasma fibrin clot properties and fibrinolysis in patients with multiple myeloma ' (2014 ) 44 Eur J Clin Invest : 557 -66 et al .

  • Google Scholar

[3] Carrier M, Le Gal G, Tay J, et al. Rates of venous thromboembolism in multiple myeloma patients undergoing immunomodulatory therapy with thalidomide or lenalidomide: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost 2011;9:653–63.

'Rates of venous thromboembolism in multiple myeloma patients undergoing immunomodulatory therapy with thalidomide or lenalidomide: a systematic review and meta-analysis ' (2011 ) 9 J Thromb Haemost : 653 -63 et al .

  • Google Scholar

[4] Leebeek FW, Kruip MJ, Sonneveld P. Risk and management of thrombosis in multiple myeloma. Thromb Res 2012;129:S88–92.

'Risk and management of thrombosis in multiple myeloma ' (2012 ) 129 Thromb Res : S88 -92 .

  • Google Scholar

[5] Zangari M, Fink L, Zhan F, et al. Low venous thromboembolic risk with bortezomib in multiple myeloma and potential protective effect with thalidomide/lenalidomide-based therapy: review of data from phase 3 trials and studies of novel combination regimens. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2011;11:228–36.

'Low venous thromboembolic risk with bortezomib in multiple myeloma and potential protective effect with thalidomide/lenalidomide-based therapy: review of data from phase 3 trials and studies of novel combination regimens ' (2011 ) 11 Clin Lymphoma Myeloma Leuk : 228 -36 et al .

  • Google Scholar

[6] Leleu X, Rodon P, Hulin C, et al. MELISSE, a large multicentric observational study to determine risk factors of venous thromboembolism in patients with multiple myeloma treated with immunomodulatory drugs. Thromb Haemost 2013;110:844-51.

'MELISSE, a large multicentric observational study to determine risk factors of venous thromboembolism in patients with multiple myeloma treated with immunomodulatory drugs ' (2013 ) 110 Thromb Haemost : 844 -51 et al .

  • Google Scholar

[7] Palumbo A, Cavo M, Bringhen S, et al. Aspirin, Warfarin, or Enoxaparin Thromboprophylaxis in Patients With Multiple Myeloma Treated With Thalidomide: A Phase III, Open-Label, Randomized Trial. J Clin Oncol 2011;29:986–93.

'Aspirin, Warfarin, or Enoxaparin Thromboprophylaxis in Patients With Multiple Myeloma Treated With Thalidomide: A Phase III, Open-Label, Randomized Trial ' (2011 ) 29 J Clin Oncol : 986 -93 et al .

  • Google Scholar

[8] Larocca A, Cavallo F, Bringhen S, et al. Aspirin or enoxaparin thromboprophylaxis for patients with newly diagnosed multiple myeloma treated with lenalidomide. Blood 2012;119:933–9.

'Aspirin or enoxaparin thromboprophylaxis for patients with newly diagnosed multiple myeloma treated with lenalidomide ' (2012 ) 119 Blood : 933 -9 et al .

  • Google Scholar

[9] Bringhen S, De Wit E, Dimopoulos MA. New agents in multiple myeloma: an examination of safety profiles. Clin Lymph Myeloma Leuk 2017;17:391–407.

'New agents in multiple myeloma: an examination of safety profiles ' (2017 ) 17 Clin Lymph Myeloma Leuk : 391 -407 .

  • Google Scholar

[10] Srkalovic G, Cameron M, Rybicki L, et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance and multiple myeloma are associated with an increased incidence of venous thromboembolic disease. Cancer 2004;101:558–66.

'Monoclonal gammopathy of undetermined significance and multiple myeloma are associated with an increased incidence of venous thromboembolic disease ' (2004 ) 101 Cancer : 558 -66 et al .

  • Google Scholar

[11] Za T, De Stefano V, Rossi E, et al. Arterial and venous thrombosis in patients with monoclonal gammopathy of undetermined significance: incidence and risk factors in a cohort of 1491 patients. Br J Haematol 2013;160:673–9.

'Arterial and venous thrombosis in patients with monoclonal gammopathy of undetermined significance: incidence and risk factors in a cohort of 1491 patients ' (2013 ) 160 Br J Haematol : 673 -9 et al .

  • Google Scholar

[12] Leebeek Frank W.G: Update of thrombosis in multiple myeloma. Thrombosis Research, 2016; 140S1:76–80.

'Update of thrombosis in multiple myeloma ' (2016 ) 140S1 Thrombosis Research : 76 -80 .

  • Google Scholar

[13] Terpos E, Kleber M, Engelhardt M, et al. European Myeloma Network Guidelines for the Management of Multiple Myeloma-related Complications. Haematologica 2015;100:1254–66.

'European Myeloma Network Guidelines for the Management of Multiple Myeloma-related Complications ' (2015 ) 100 Haematologica : 1254 -66 et al .

  • Google Scholar

[14] Leleu X, Rodon P, Hulin C, et al. MELISSE, a large multicentric observational study to determine risk factors of venous thromboembolis in patients with multiple myeloma treated with immunomodulatory drugs. Thromb Haemost 2013;110:844–51.

'MELISSE, a large multicentric observational study to determine risk factors of venous thromboembolis in patients with multiple myeloma treated with immunomodulatory drugs ' (2013 ) 110 Thromb Haemost : 844 -51 et al .

  • Google Scholar

[15] Stewart AK, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, et al. Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 2015;372:142–52.

'Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone for relapsed multiple myeloma ' (2015 ) 372 N Engl J Med : 142 -52 et al .

  • Google Scholar

[16] Lokhorst HM, Plesner T, Laubach JP, et al. Targeting CD38 with Daratumumab Monotherapy in Multiple Myeloma. N Engl J Med 2015;373:1207–19.

'Targeting CD38 with Daratumumab Monotherapy in Multiple Myeloma ' (2015 ) 373 N Engl J Med : 1207 -19 et al .

  • Google Scholar

[17] Lonial S, Dimopoulos M, Palumbo A, et al. Elotuzumab Therapy for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med 2015;373: 621–31.

'Elotuzumab Therapy for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma ' (2015 ) 373 N Engl J Med : 621 -31 et al .

  • Google Scholar

XIV Leczenie choroby kostnej w przebiegu szpiczaka plazmocytowego

Chorobą kostną w przebiegu szpiczaka plazmocytowego nazywa się heterogenny zespół powikłań kostnych, wśród których dominują ogniska osteolityczne, złamania patologiczne kości oraz uogólniona osteoporoza lub osteopenia. Wystąpienie powikłań kostnych jest konsekwencją zachwiania równowagi pomiędzy procesami resorpcji i odbudowy tkanki kostnej spowodowanym zwiększoną aktywnością osteoklastów i obniżoną aktywnością osteoblastów w wyniku stymulacji receptorowej i cytokinowej przez komórki szpiczaka i mikrośrodowiska szpiku. Przy szczegółowo prowadzonej diagnostyce obrazowej zmiany kostne wykrywa się u 80-90% pacjentów z objawowym SzP. Występowanie powikłań kostnych koreluje z obniżoną jakością i skróconym czasem życia pacjentów. Obecnie istnieją ograniczone możliwości leczenia dokonanych zmian kostnych. W przypadku wystąpienia złamań kości długich wskazana jest stabilizacja i następnie radioterapia, która prowadzi do redukcji bólu i może przyspieszać gojenie. W razie złamań kompresyjnych kręgosłupa zaleca się rozważenie chirurgicznych metod rekonstrukcji kostnej, przede wszystkim kyfoplastyki, po konsultacji ortopedycznej i neurochirurgicznej. Stanem wymagającym pilnej interwencji jest kompresja rdzenia kręgowego spowodowana przez nacieki pozaszpikowe lub uszkodzone struktury kostne – postępowanie w tym powikłaniu omówiono poniżej. Należy podkreślić, że chociaż wszystkie leki przeciwnowotworowe stosowane u chorych na szpiczaka plazmocytowego, pośrednio lub bezpośrednio hamują nadmierną aktywność osteoklastów, dla bortezomibu wykazano dodatkowy efekt bezpośredniej stymulacji osteoblastów in vitro oraz cechy odbudowy kostnej w badaniach retrospektywnych. Obserwacje te mogą przemawiać za szczególnym uzasadnieniem stosowania bortezomibu u chorych z silnie wyrażoną chorobą kostną, jednak wymagają potwierdzenia w dobrze zaplanowanych badaniach prospektywnych.

Grupą leków o najbardziej udokumentowanym działaniu profilaktycznym, opóźniającym wystąpienie i redukującym liczbę powikłań kostnych, a także hiperkalcemii, są bisfosfoniany. Leki te zmniejszają resorpcję kostną poprzez hamujące działanie na osteoklasty. W brytyjskim badaniu randomizowanym MRC IX wykazano, że stosowanie kwas zolendronowego powoduje nie tylko redukcję powikłań kostnych, ale również wydłużenie czasu życia chorych w porównaniu z kwasem klodronianowym; przy czym efekt ten był istotny również u chorych, u których nie stwierdzono zmian kostnych przed włączeniem chemioterapii. Na podstawie tych wyników zaleca się włączenie leczenia bisfosfonianami dożylnymi (a więc kwasem zolendronowym lub pamidronowym) u wszystkich chorych, u których rozpoczyna się chemioterapię szpiczaka plazmocytowego. Lekiem z wyboru powinien być kwas zolendronowy. Kwas pamidronowy powoduje porównywalną redukcję powikłań kostnych jednak nie wykazano jego wpływu na czas przeżycia chorych (brak odpowiedniego badania randomizowanego). Natomiast kwas klodronianowy powinien być stosowany tylko w przypadku, gdy brak jest możliwości stosowania leczenia dożylnego. Podczas terapii bisfosfonianami dożylnymi zalecana jest doustna substytucja wapnia i witaminy D, natomiast w przypadku kwasu klodronianowego takie postępowanie prawdopodobnie może zmniejszać wchłanianie leku. W związku z możliwością wystąpienia powikłań, w tym szczególnie niewydolności nerek, hipokalcemii i martwicy kości szczękowej, w okresie leczenia bisfosfonianami wskazane jest monitorowanie funkcji nerek i poziomu wapnia w surowicy przed każdym podaniem bisfosfonianu dożylnego, przestrzeganie higieny jamy ustnej oraz unikanie większych zabiegów stomatologicznych. Czas trwania leczenia bisfosfonianami nie jest dokładnie ustalony, choć w części zaleceń ogranicza się go do 24 miesięcy. Możliwa jest jednak terapia bezterminowa, gdyż długoterminowe stosowanie tych leków trwale ogranicza występowanie powikłań kostnych. W analizie porównującej stosowanie kwasu zoledronowego przez 2 lub 4 lata wykazano porównywalne wyniki PFS i OS, przy prawie 50% redukcji zdarzeń kostnych w przypadku przedłużonego stosowania (21% vs 43%, P < 0,001). W związku z tym bezwzględnie uzasadnione jest kontynuowanie leczenia podczas fazy aktywnej choroby. Natomiast u pacjentów, którzy osiągnęli trwałą całkowitą remisję lub bardzo dobrą częściową remisje choroby i byli leczeni bisfosfonianami przez dwa lata można rozważyć przerwanie leczenia lub zmniejszenie częstotliwości lub dawki bisfosfonianów. W przypadku nawrotu choroby wskazane jest ponowne rozpoczęcia podawania bisfosfonianów. Ze względu na brak wystarczających danych obecnie nie zaleca się rutynowego stosowania bisfosfonianów u chorych ze szpiczakiem niewymagającym chemioterapii (MGUS i tlący się szpiczak plazmocytowy). Jednak niektórzy eksperci zalecają takie leczenie u pacjentów z grup wysokiego ryzyka progresji do objawowego szpiczaka plazmocytowego.

Zalecenia szczegółowe dotyczące leczenia bisfosfonianami

  1. Zaleca się stosowanie następujących bisfosfonianów:
    • kwas zoledronowy 4 mg i.v. co 3-4 tygodnie. Leczenie kwasem zolendronowym ma największe uzasadnienie w związku z wykazaniem przedłużonego czasu przeżycia w stosunku do kwasu klodronowego. W praktyce jest on również preferowany ze względu na skrócony czas podawania we wlewie.
    • kwas pamidronowy 30-90 mg i.v. co 3-4 tygodnie. Wykazano, że dawki 30 lub 60 mg i.v. są równie skuteczne, co dawka 90 mg kwasu pamidronowego, natomiast mogą wiązać się z mniejszą częstością działań niepożądanych.
    • kwas klodronowy 1600 mg/dz (2 × 800 mg) p.o. a la longue, zalecany tylko u pacjentów, którzy nie mogą przyjmować bisfosfonianów dożylnie.
  2. Leczenie bisfosfonianami powinno być wdrożone u wszystkich chorych na SzP, u których występują wskazania do włączenia chemioterapii (objawowy SzP), w tym u chorych bez radiograficznie potwierdzonych zmian kostnych. U pacjentów, u których nie stwierdzono zmian kostnych za pomocą MRI, LDCT lub PET-CT korzyść z leczenia bisfosfonianami nie jest pewna.
  3. Ze względu na brak wystarczających danych obecnie nie zaleca się rutynowego stosowania bisfosfonianów u chorych ze szpiczakiem niewymagającym chemioterapii (MGUS i bezobjawowy SzP). Wydaje się, że korzystne jest wdrożenie bisfosfonianów u pacjentów z wysokim ryzykiem progresji do objawowego szpiczaka plazmocytowego. U pozostałych chorych w przypadku stwierdzenia za pomocą densytometrii osteoporozy lub osteopenii zaleca się stosowanie bisfosfonianów w dawkach stosowanych w leczeniu osteoporozy.
  4. U chorych z upośledzoną czynnością nerek zaleca się redukcje dawek bisfosfonianów lub odstąpienia od stosowania tych leków, zależnie od stopnia niewydolności.
  5. Chorzy leczeni bisfosfonianami mają zwiększone ryzyko martwicy kości szczęki. W celu prewencji tego powikłania wskazane jest:
  • ocena i wyleczenie przez lekarza stomatologa wszystkich ognisk próchnicy zębów przed rozpoczęciem terapii bisfosfonianami,
  • prowadzenie profilaktyki antybiotykowej w przypadku zabiegów stomatologicznych,
  • unikanie niekoniecznych zabiegów stomatologicznych podczas leczenia bisfosfonianami.
  • wstrzymanie terapii bisfosfonianami na 3 miesiące przed i do 3 miesięcy po inwazyjnych zabiegach stomatologicznych.

Kompresja rdzenia kręgowego

Kompresja rdzenia kręgowego spowodowana uciskiem przez masy pozaszpikowe lub uszkodzone struktury kostne w przebiegu klinicznym SzP dotyczy około 5% chorych. Objawy tego powikłania zależą od lokalizacji i stopnia ucisku rdzenia, jednak zwykle obejmują zaburzenia czucia i osłabienie mieni kończyn dolnych oraz dysfunkcję zwieraczy. Kompresja rdzenia kręgowego jest stanem nagłym i wymaga pilnego podjęcia następujących działań:

  • natychmiastowego rozpoczęcia pulsu wysokich dawek deksametazonu (40 mg i.v. przez 4 dni) oraz ewentualnie dołączenia systemowej chemioterapii, jeżeli kompresja została stwierdzona przy rozpoznaniu szpiczaka
  • pilnego badania MRI odpowiedniego obszaru kręgosłupa oraz konsultacji neurochirurgicznej i radioterapeutycznej wyniku i następnie:
  1. w przypadku ucisku rdzenia przez masy miękkotkankowe – pilnej miejscowej radioterapii (standardowo dawka 30Gy podana w 10 frakcjach)
  2. w przypadku ucisku rdzenia przez struktury kostne – pilnego zabiegu odbarczenia neurochirurgicznego

Leczenie hiperkalcemii

Szpiczak plazmocytowy należy do nowotworów szczególnie często, bo aż w 20-40% przypadków, powikłanych rozwojem hiperkalcemii. Ostra hiperkalcemia może się objawiać między innymi zaburzeniami ze strony ośrodkowego układu nerwowego (splątanie, dezorientacja, śpiączka hiperkalcemiczna), nudnościami i wymiotami, miopatią, zaparciami, objawami zapalenia trzustki, zwiększonym pragnieniem, wielomoczem oraz prowadzić do ostrej niewydolności nerek. Postępowanie lecznicze w hiperkalcemii powinno obejmować następujące działania:

  1. Podstawowe znaczenie ma nawodnienie pacjenta i uzyskanie wysokiej diurezy. W ciężkiej i umiarkowanej hiperkalcemi stosuje się dożylny wlew 0,9% NaCl w ilości uzależnionej od stanu nawodnienia pacjenta. W hiperkalcemii przewlekłej i łagodnej
    1. doustne przyjmowanie płynów 3-4 l/dziennie. Diureza powinna być utrzymana na poziomie 150-200 ml/godz. Należy wyrównywać współistniejące zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej i kwasowo-zasadowej.
  2. Ostrożne stosowanie furosemidu – konieczne w przypadkach, gdy bilans wodny jest dodatni lub nie udało się uzyskać wystarczającej diurezy.
  3. Dożylne podanie bisfosfonianu (lekiem z wyboru jest kwas zoledronowy w dawce 4 mg i.v. wlew 15 min). Jeżeli wysokie stężenie wapnia utrzymuje się po 72 godz. można powtórzyć dawkę bisfosfonianu. W przypadku współistniejącej niewydolności nerek należy odpowiednio redukować dawkę bisfosfonianu (preferowane jest stosowanie pamidronianu w dawce 30 mg). W hiperkalcemii przewlekłej – do rozważenia
    1. doustnie kwas klodronowy (początkowo 2400-3200 mg/dobę w dawkach podzielonych, następnie dawka leku powinna być zmniejszona do 1600 mg/dobę).
  4. W przypadku umiarkowanej, ciężkiej lub opornej hiperkalcemii stosuje się glikokortykosteroidy:
  1. hydrokortyzon w dawce 250-500 mg i.v. co 8 godz.,
  2. prednizon w dawce 10-100 mg/dziennie,
  • Jeżeli po zastosowaniu powyższego leczenia nie uzyskano normalizacji stężenia wapnia we krwi obwodowej lub istnieją istotne przeciwwskazania do zastosowania bisfosfonianów (ciężka niewydolność nerek):
  1. kalcytonina – i.v. 1 j.m./kg m.c./godz. albo podskórnie lub domięśniowo w dawce 100 j.m. 2-4 razy w ciągu doby
  2. hemodializa lub dializa otrzewnej.

Literatura dodatkowa/ Further reading

[1] Delforge M, Terpos E, Richardson PG, et al. Fewer bone disease events, improvement in boneremodeling, and evidence of bone healing with bortezomib plus melphalan-prednisone vs. melphalan-prednisone in the phase III VISTA trial in multiple myeloma. Eur J Haematol 2011;86:372–84.

'Fewer bone disease events, improvement in boneremodeling, and evidence of bone healing with bortezomib plus melphalan-prednisone vs ' (2011 ) 86 melphalan-prednisone in the phase III VISTA trial in multiple myeloma. Eur J Haematol : 372 -84 et al .

  • Google Scholar

[2] Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM, et al. National Cancer Research Institute Haematological Oncology Clinical Study Group. First-line treatment with zoledronic acid as compared with clodronic acid in multiple myeloma (MRC Myeloma IX): A randomized controlled trial. Lancet 2010;376:1989–99.

'National Cancer Research Institute Haematological Oncology Clinical Study Group ' (2010 ) 376 First-line treatment with zoledronic acid as compared with clodronic acid in multiple myeloma (MRC Myeloma IX): A randomized controlled trial. Lancet : 1989 -99 et al .

  • Google Scholar

[3] Terpos E, Morgan G, Dimopoulos MA, et al. International Myeloma Working Group recommendations for the treatment of multiple myeloma-related bone disease. J Clin Oncol 2013;31:2347–57.

'International Myeloma Working Group recommendations for the treatment of multiple myeloma-related bone disease ' (2013 ) 31 J Clin Oncol : 2347 -57 et al .

  • Google Scholar

[4] Bird JM, Owen RG, D’Sa S, et al. Guidelines for the diagnosis and management of multiple myeloma 2014.http://www.bcshguidelines.com/documents/MYELOMA_GUIDELINE_Feb_2014_for_BCSH.pdf.

Bird JM, Owen RG, D’Sa Set al Guidelines for the diagnosis and management of multiple myeloma 2014.http://www.bcshguidelines.com/documents/MYELOMA_GUIDELINE_Feb_2014_for_BCSH.pdf.

  • Google Scholar

[5] Moreau P, San Miguel J, Sonneveld P, et al. Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017;28(suppl_4):iv52–iv61.

'Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up ' (2017 ) 28 Ann Oncol : iv52–iv61 et al suppl_4 .

  • Google Scholar

XV Leczenie wspomagające

Leczenie wspomagające w szpiczaku plazmocytowym

Leczenie wspomagające stosowane u chorych na SzP ma na celu zapobieganie i leczenie powikłań choroby nowotworowej, jak również działań niepożądanych spowodowanych samą terapią

Tabela XXIII

Zalecenia FDA dotyczące leczenia ESA u pacjentów z niedokrwistością towarzyszącą chorobom nowotworowym związaną z chemioterapią

Table XXIII. FDA recommendations for ESA therapy in cancer patients with chemotherapy-associated anemia

Czynnik stymulujący erytropoezęDawkowanie ESAPrzy braku odpowiedzi*
Epoetyna α40 000 j.m. 1 × w tygodniu s.c.do 60 000 j.m. 1 × w tygodniu s.c.
Epoetyna β30 000 j.m. 1 × w tygodniu s.c.do 60 000 j.m. 1 × w tygodniu s.c
Darbepoetyna α6,25 mg/kg m.c. 1 × na 3 tygodnie s.c. W praktyce 500 mg/3 tyg.kontynuacja dawki

* Odpowiedź definiowana jest jako wzrost stężenia hemoglobiny przynajmniej o 1 g/dl, oceniana po 4 tygodniach leczenia epoetyną alfa lub epoetyną beta i po 6 tygodniach leczenia darbepoetyną. Zwiększenie dawki zalecane jest przez FDA, jednak wg ASCO/ASH, EORTC nie ma przekonujących dowodów na skuteczność takiego postępowania.

przeciwnowotworową. Należy podkreślić, iż leczenie wspomagające powinno towarzyszyć pacjentowi od chwili rozpoznania choroby, w czasie stosowanej chemioterapii, jak również leczenia paliatywnego. Leczenie wspomagające ma za zadanie poprawić jakość życia chorym, co pozwoli im na lepsze funkcjonowanie z chorobą nowotworową w społeczeństwie.

Niedokrwistość w szpiczaku plazmocytowym

Niedokrwistość (stężenie hemoglobiny < 12,0 g/dl) należy do częstych objawów towarzyszących SzP i występuje u ok. 75% pacjentów w chwili rozpoznania choroby. Niedokrwistość może wystąpić lub pogłębić swój stopień na różnych etapach choroby – jako jeden z pierwszych objawów szpiczaka, w czasie progresji lub w fazie schyłkowej choroby. Na jej rozwój wpływa także rodzaj stosowanego leczenia: chemioterapia i/lub radioterapia.

Standardowym sposobem leczenia niedokrwistości w szpiczaku plazmocytowym są transfuzje koncentratów krwinek czerwonych (KKCz) oraz stosowanie czynników stymulujących erytropoezę (erytropoesis-stimulating agents – ESAs). Transfuzje KKCz są pomocne w szybkiej korekcji umiarkowanej lub głębokiej niedokrwistości u chorych z objawową anemią. Zaś pacjenci z łagodną lub umiarkowaną bezobjawową niedokrwistością mogą być jedynie obserwowani przez lekarza. Należy pamiętać, że u większości chorych na SzP obserwuje się normalizację stężenia hemoglobiny w czasie skutecznie stosowanej chemioterapii.

Czynniki stymulujące erytropoezę stosowane w leczeniu niedokrwistości towarzyszącej chorobom nowotworowym zostały przestawione w tabeli XXIII.

Wskazania do stosowania czynników stymulujących erytropoezę zostały opracowane przez Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej (ASCO) we współpracy z Amerykańskim Towarzystwem Hematologicznym (ASH), a w Europie przez Europejską Organizację Badań i Leczenia Nowotworów (EORTC).

Zmodyfikowane zalecenia ASCO/ASH i EORTC do stosowania ESA w leczeniu niedokrwistości towarzyszącej chorobom nowotworowym:

  1. W przypadku wystąpienia niedokrwistości niezbędne jest przeprowadzenie dokładnego wywiadu chorobowego, badania fizykalnego pacjenta oraz wykonanie badań biochemicznych mających pomóc w ustaleniu przyczyny anemii. Niezbędne jest uwzględnienie chorób towarzyszących, w tym szczególnie choroby niedokrwiennej serca, niewydolności krążenia, chorób płuc, niewydolności nerek, jak również ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych.
  2. Stosowanie czynników stymulujących erytropoezę wg ASCO/ASH jest zalecane u pacjentów z niedokrwistością związaną z chemioterapią lub chemioradioterpią, gdy stężenie HGB < 10 g/ dl. Można rozważyć zastosowanie ESA w przypadku, gdy stężenie HGB wynosi 10-12 g/dl, jeżeli istnieją inne choroby towarzyszące powodujące znaczne ograniczenie rezerwy płucno-sercowej chorego, lub gdy niedokrwistość powoduje znaczny spadek aktywności życiowej pacjenta. Według EORTC zaleca się stosowanie ESA przy stężeniu hemoglobiny 9-11 g/dl lub 11-11,9 g/dl, przy dodatkowych wskazaniach klinicznych.
  3. Według ASCO/ASH zaleca się ekwiwalentne stosowanie epoetyny alfa (epoetyna beta nie jest komercyjnie dostępna w USA) lub darbepoetyny alfa. Dawkowanie ESA według FDA przedstawiono w tabeli XXIII.
  4. Celem leczenia czynnikami stymulującymi erytropoezę jest uzyskanie stężenia hemoglobiny ≤ 12 g/dl. Stwierdzono, że dalszy wzrost stężenia hemoglobiny powoduje zwiększenie powikłań zakrzepowo-zatorowych i wzrost ryzyka zgonu pacjenta.
  5. Przy braku odpowiedzi na leczenie ESA, gdy wzrost HGB < 1-2 g/dl po 6-8 tygodniach leczenia, nie zaleca się eskalacji dawki czynników stymulujących erytropoezę. Zalecenia ASCO/ASH i EORTC nie proponują eskalacji dawek ESA, gdyż nie ma przekonujących dowodów na skuteczność tego typu postępowania. Podwyższenie dawki zalecane jest zaś przez FDA, jak przedstawiono w tabeli XXIII.
  6. U chorych, u których uzyskano zwiększenie stężenia hemoglobiny do około 12 g/dl, należy stosować leczenie podtrzymujące przy pomocy najmniejszej skutecznej dawki lub przez zmniejszenia dawki i wydłużenie odstępów podawania ESA.
  7. Preparaty żelaza nie powinny być podawane rutynowo, ich stosowanie zastrzeżone jest dla chorych z bezwzględnym lub czynnościowym niedoborem żelaza (ferrytyna < 100 ng/ml, Tsat < 15%). Wykazano również, iż jedynie dożylna suplementacja żelaza jest skuteczna w leczeniu niedoborów żelaza w czasie stosowania ESA.

Spośród objawów niepożądanych stosowania ESA w leczeniu niedokrwistości u chorych na nowotwory należy przede wszystkim wymienić ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych (6,1%), nadciśnienie tętnicze (5%) czy bardzo rzadko występującą niedokrwistość czysto czerwonokrwinkową. Niedokrwistość czysto czerwonokrwinkowa związana jest z obecnością autoprzeciwciał skierowanych przeciwko epoetynie, przy czym może być również niszczona endogenna erytropoetyna.

Powikłania infekcyjne

Zaburzenia odporności u chorych ze szpiczakiem plazmocytowym są związane zarówno z upośledzeniem odpowiedzi immunologicznej w przebiegu samej choroby, jak i stosowanego leczenia przeciwnowotworowego.

Przyczyny zaburzeń odporności w szpiczaku plazmocytowym:

  • obniżenie odporności humoralnej związane ze zmniejszonym wytwarzaniem poliklonalnych immunoglobulin, obniżeniem liczby i upośledzeniem funkcji limfocytów B, predysponujące do nawracających zakażeń bakteryjnych;
  • zaburzenia czynności efektorowych limfocytów T oraz komórek dendrytycznych;
  • zwiększenie odsetków komórek supresorowych – m.in.: Treg (limfocytów T regulatorowych), Breg (limfocytów B regulatorowych), MDSC (komórki supresorowe pochodzenia mieloidalnego);
  • neutropenia, która może być wynikiem stosowanej chemioterapii lub radioterapii, jak również leczenia IMiDs czy inhibitorami proteasomów,
  • stosowanie wysokich dawek sterydów powodujące zwiększenie ryzyka wystąpienia zakażeń grzybiczych czy Pneumocystis carini.

Stwierdzono, iż czynnikami predysponującymi do zwiększenia częstości zakażeń są: starszy wiek, unieruchomienie, chemioterapia, sterydoterapia i niewydolność nerek. Do bakterii najczęściej wywołującymi zakażenia u chorych na SzP należą: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae i pałki G (-) ujemne. Prawidłowa edukacja chorego na temat ryzyka wystąpienia powikłań infekcyjnych, jak i możliwość uzyskania pomocy lekarskiej w ciągu 24 godzin od pojawienia się objawów zakażenia stanowią podstawę skutecznego postępowania u chorych na szpiczaka plazmocytowego ze współistniejącym zakażeniem.

W profilaktyce powikłań infekcyjnych zaleca się u chorych na szpiczaka plazmocytowego stosowanie:

  1. Szczepień przeciwko grypie, Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae są zalecane, ale nie gwarantują dostatecznej skuteczności u większości chorych.
  2. Profilaktyczne stosowanie immunoglobulin nie jest zalecane rytynowo, ale może być skuteczne u części chorych z ciężkimi, nawracającymi zakażeniami bakteryjnymi i hipogammaglobulinemią.
  3. Profilaktyczne stosowanie acyklowiru zaleca się u chorych leczonych inhibitorami proteasomów (bortezomib, karfilzomib, iksazomib), daratumumabem, po autoHSCT i u pacjentów z nawracającymi infekcjami wirusem opryszczki.

Leczenie bólu

Ból jest jednym z najczęściej występujących objawów w szpiczaku plazmocytowym, towarzyszący choremu zarówno na początku choroby, jak i w kolejnych jej nawrotach. Ból jest związany głównie z destrukcją tkanki kostnej czy naciekaniem nerwów, ale również może być objawem polineuropatii w przebiegu leczenia przeciwnowotworowego talidomidem lub bortezomibem.

Ocena bólu powinna być oparta na 10-stopniowej numerycznej skali bólu (numerical rating scale – NRS). Redukcja bólu o 2 stopnie lub więcej w skali NRS jest odczuwana przez pacjenta, jako znacząca poprawa. W przypadku braku poprawy chory powinien być skierowany do specjalisty do Poradni Leczenia Bólu. Ocena natężenia bólu o charakterze neuropatycznym powinna być przeprowadzona w oparciu o najczęściej zalecaną skalę oceny bólu neuropatycznego LANSS.

Obecne poznanie mechanizmów bólu nowotworowego, jak i działania leków przeciwbólowych, skłania do stosowania złożonej terapii obejmującej stosowanie opiodów, blokerów kanału wapniowego, sodowego, trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych czy inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors – SNRI). Należy pamiętać, ze nowoczesne podejście do leczenia bólu u chorych na SzP obejmuje również stosowanie bisfosfonianów, radioterapii i leczenia ortopedycznego (przezskórna wertebroplastyka, kyfoplastyka balonowa, ortopedyczne zespolenia kręgosłupa i kości długich).

Leczenie farmakologiczne bólu powinno uwzględniać następujące leki:

  1. Paracetamol może być stosowany w dawkach 1 g co 6 h przy nieznacznym natężeniu bólu.
  2. Niesterydowe leki przeciwzapalne (NLPZ) nie powinny być stosowane przewlekle u chorych na SzP, z uwagi na możliwość wystąpienia lub pogłębienia uszkodzenia nerek.
  3. W przypadku występowania przewlekłego łagodnego-umiarkowanego bólu (< 5/10 w skali numerycznej) zaleca się stosowanie doustnego tramadolu lub kodeiny.
  4. W przypadku występowania przewlekłego umiarkowanego-ciężkiego bólu zaleca się stosowanie fentanylu lub buprenorfiny w plastrach przezskórnych, które są dobrze tolerowane przez chorych lub oksykodonu, który jest dodatkowo skutczeny w leczeniu bólu związanego z polineuropatią.
  5. W przypadku występowania ostrego ciężkiego bólu (> 6/10) zaleca się stosowanie podskórne morfiny w celu uzyskania szybkiej kontroli bólu.
  6. Pacjenci leczeni przeciwbólowo opioidami powinni być regularnie oceniani pod względem występowania objawów ubocznych, takich jak: zaparcia, wymioty i sedacja. Wszyscy pacjenci leczeni opioidami powinni rutynowo otrzymywać środki przeczyszczające.

Szczególne rodzaje bólu – ból neuropatyczny:

  1. Ból neuropatyczny powinien być oceniany i kontrolowany przez specjalistę neurologa.
  2. W leczeniu bólu neuropatycznego zaleca się stosowanie kilku leków z grupy blokerów kanału wapniowego (gabapentyna lub pregabalina), sodowego (lidokaina lub okscarbazepina) i SNRI (amitryptylina lub duloksetyna).
  3. W przypadku wystąpienia bólu neuropatycznego jako działania niepożądanego w czasie leczenia cytostatykami neurotoksycznymi (bortezomib) zaleca się bezwzględne odstawienie leku.
  4. Dużą skuteczność w leczeniu bólu neuropatycznego wykazały opioidy, w szczególności oksykodon.

Leczenie wspomagające stosowane u chorych na SzP ma na celu zapobieganie i leczenie powikłań choroby nowotworowej przez co poprawia jakość życia pacjentom i umożliwia im lepsze funkcjonowanie w życiu codziennym w społeczeństwie. Leczenie wspomagające powinno stanowić więc integralną część właściwego postępowania lekarskiego u wszystkich chorych na SzP.

Literatura Dodtkowa/ Further Reading

[1] Aapro MS, Link H. September 2007 update on EORTC guidelines and anemia management with erythropoiesis-stimulating agents. Oncologist 2008;13 Suppl 3:33–6.

'update on EORTC guidelines and anemia management with erythropoiesis-stimulating agents. ' (2007 ) 3 Oncologist 2008;13 Suppl : 33 -6 .

  • Google Scholar

[2] Rizzo JD, Brouwers M, Hurley P, et al. American Society of Clinical Oncology/ American Society of Hematology Clinical Practice Guideline on the Use of Epoetin and Darbepoetin in Adult Patients With Cancer. J Clin Oncol 2010;28:4996–5010.

'American Society of Clinical Oncology/ American Society of Hematology Clinical Practice Guideline on the Use of Epoetin and Darbepoetin in Adult Patients With Cancer ' (2010 ) 28 J Clin Oncol : 4996 -5010 et al .

  • Google Scholar

[3] Kumar SK, Callander NS, Alsina M, et al. Multiple Myeloma, Version 3.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw 2017;15:230–69.

'Multiple Myeloma, Version 3.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology ' (2017 ) 15 J Natl Compr Canc Netw : 230 -69 et al .

  • Google Scholar

[4] Moreau P, San Miguel J, Sonneveld P, et al. Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017;28(suppl_4):iv52–iv61.

'Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up ' (2017 ) 28 Ann Oncol : iv52–iv61 et al suppl_4 .

  • Google Scholar

XVI Zastosowanie wertebroplastyki w naciekach i Złamaniach kompresyjnych kręgów w przebiegu szpiczaka plazmocytowego

W SzP nacieki w kościach kręgosłupa występują w większości przypadków, a w około 30% są przyczyną złamań kompresyjnych trzonów kręgów. Złamania te są jedno- lub wielopoziomowe i w konsekwencji doprowadzają do postępującego obniżenia wysokości trzonów, nierzadko aż do ich całkowitego zapadnięcia się. Postępująca deformacja kręgosłupa – załamanie osi, kyfotyzacja szyjno-piersiowa i piersiowa oraz wyrównanie lordozy lędźwiowej – w połączeniu z bólem miejscowym i korzeniowym doprowadza do upośledzenia funkcji narządu ruchu. Opasujące bóle klatki piersiowej mogą powodować upośledzenie wentylacji, doprowadzając do zmniejszenia pojemności oddechowej płuc, a w zaawansowanych przypadkach do ograniczenia tolerancji wysiłku oraz do zwiększenia ryzyka infekcji płuc. W zakresie odcinka lędźwiowego kręgosłupa ból promieniujący do jamy brzusznej skutkuje niekiedy upośledzeniem łaknienia i spadkiem wagi ciała. Masa nowotworu wrastająca do kanału kręgowego powoduje ucisk na rdzeń kręgowy i ogon koński, a także może uciskać pojedyncze korzenie. Opisywane objawy nie są proporcjonalne do stanu zniekształcenia kręgosłupa obserwowanego w badaniach obrazowych i często pacjent z wielopoziomwymi deformacjami nie odczuwa istotnych dolegliwości, a przeciwnie jednopoziomowe złamanie kompresyjne ze znacznego stopnia deformacją trzonu może powodować dokuczliwe dolegliwości bólowe. Leczenie choroby zasadniczej staje się coraz bardziej skuteczne, co powoduje zwrócenie większej uwagi na komfort życia tych pacjentów i konieczność utrzymania sprawności narządu ruchu, w tym jak najlepszego stanu kręgosłupa. Nie zawsze możliwe jest naprawienie istniejących już deformacji trzonów, natomiast najważniejszym celem leczenia jest zwalczenie bólu w sposób najmniej inwazyjny i nie powodujący istotnego zaburzenia w prowadzeniu kolejnych cykli chemioterapii. Takim skutecznym leczeniem okazała się przezskórna wertebroplastyka (PW) i kyfoplastyka (PK).

Wertebroplastyka i kyfoplastyka

Wykonanie PW, bądź PK jest wskazane, gdy mamy do czynienia z bólem spowodowanym przez z niekształcenie (złamanie) trzonu kręgu na jednym, lub wielu poziomach. Wg IMWG wskazania do cementowania trzonów w SzP są następujące:

  1. silny ból (przekraczający 7/10 oceniany na podstawie Visual Analogue Scale – VAS): gdy istnieje zapadnięcie się jednego, lub więcej kręgów, albo występuje destrukcja kości z wysokim ryzykiem złamania jednego lub więcej kręgów;
  2. ból umiarkowany (nieprzekraczający 7/10 w skali VAS): gdy mamy do czynienia ze znaczącym ubytkiem wysokości kręgu i/lub naruszeniem strukturalnej integralności lub stabilności kręgosłupa.

Istotne jest odpowiednio wczesne wykrycie deformacji trzonu lub/i nacieku i możliwie szybkiego zareagowania na pojawiający się ból. Opanowanie bólu znacznie podnosi komfort życia i nie stanowi przeszkody we wdrożeniu alternatywnych i uzupełniających metod leczenia, takich jak radioterapia i farmakoterapia przeciwbólowa, oraz nie koliduje z systemową farmakoterapią antyszpiczakową. Wertebroplastyka może być zastosowana także przed wdrożeniem radioterapii, lub zamiast niej.

Przeciwwskazania

Bezwzględnym przeciwwskazaniem do wykonania PW jest zupelne zapadnięcie się trzonu kręgu, gdzie nie ma możliwości bezpiecznego umieszczenia igły oraz podania cementu. Rozległy naciek wnikający do kanału kręgowego, z destrukcją przekraczającą trzon kręgu, powodujący deficyt neurologiczny także nie kwalifikuje się do PW. Spośród bezwzględnych przeciwwskazań ogólnych do najważniejszych zalicza się niewyrównane zaburzenia krzepnięcia, zaawansowaną ciążę, infekcję w planowanym miejscu wkłucia. Destrukcja tylnej ściany kręgu i wnikanie guza do przestrzeni nadoponowej jest względnym przeciwwskazaniem do PW, jeżeli nie ma deficytu neurologicznego. Także zmiany zlokaliowane powyżej poziomu trzeciego kręgu piersiowego, ze względu na trudności anatomiczne stanowią względne przeciwwskazanie do zastosowania metody przezskórnej.

Powikłania

PW jest relatywnie bezpieczną metodą leczenia – powikłania objawowe nie przekraczają 6,8%. Wyciek cementu poza obręb trzonu występuje bardzo często, ale zazwyczaj nie daje objawów ubocznych. Jeżeli bezpośrednio po zabiegu wystąpią objawy korzeniowe lub objawy ucisku rdzenia konieczne jest wykonanie badań obrazowych i operacja odbarczająca w trybie pilnym. Przedostanie się cementu do żył przykręgosłupowych i jego dalsza migracja może spowodować zator cementowy płuc (1,7% przypadków) o charakterze nieodwracalnym, co jest poważnym powikłaniem powodującym odległe problemy oddechowo krążeniowe.

W SzP dobry i bardzo dobry wynik przeciwbólowy po PW i PK uzyskuje się u 83-100% leczonych pacjentów, a poprawa funkcjonalna sięga 70%. W literaturze anglojęzycznej ukazało się dotychczas 28 prac dotyczących omawianej tematyki, z czego w 23 artykułach są wystarczające dane do rzetelnej analizy wyników leczenia. We wszystkich tych opracowaniach stwierdzono istotne zmniejszenie się bólu, które utrzymuje się ponad rok od pierwszego zabiegu, przy czym nasilenie bólu zmniejsza się średnio o 4,4 punktu w 10-punktowej skali VAS.

Wyniki leczenia przeciwbólowego za pomocą PK i PW są podobne, natomiast po zastosowaniu kyfoplastyki istnieje możliwość zmniejszenia kąta kyfozy kręgosłupa, co jednak nie przekłada się na lepszy wynik funkcjonalny w porównaniu z wertebroplastyką. Podsumowując, wertebroplastyka i kyfoplastyka jest efektywną, nieobciążającą, powtarzalną i relatywnie bezpieczną metodą leczenia nacieków i złamań trzonów kręgów u chorych na SzP. Znacząca redukcja bólu i poprawa sprawności i komfortu życia tych chorych pozwala na lepsze prowadzenie leczenia choroby zasadniczej i stosowanie zabiegów usprawniających.

Literatura dodatkowa/ Further reading

[1] Hussein MA, Vrionis FD, Allison R, et al. The role of vertebral augmentation in multiple myeloma: International Myeloma Working Group Consensus Statement. Leukemia 2008:1–6.

'The role of vertebral augmentation in multiple myeloma: International Myeloma Working Group Consensus Statement ' (2008 ) Leukemia : 1 -6 et al .

  • Google Scholar

[2] Shimony JS, Gilula LA, Zeller AJ, Brown DB. Percutaneous vertebroplasty for malignant compression fractures with epidural involvement. Radiology 2004;232:846–53.

'Percutaneous vertebroplasty for malignant compression fractures with epidural involvement ' (2004 ) 232 Radiology : 846 -53 .

  • Google Scholar

[3] Barragan-Campos HM, Vallee J-N, Lo D, et al. Percutaneous vertebroplasty for spinal metastases: complications. Radiology 2006; 238:354–62.

'Percutaneous vertebroplasty for spinal metastases: complications ' (2006 ) 238 Radiology : 354 -62 et al .

  • Google Scholar

[4] Cotten A, Dewatre F, Cortet B, et al. Percutaneous vertebroplasty for osteolytic metastases and myeloma: effects of the percentage of lesion filling and the leakage of metylmetacrylate at clinical follow-up. Radiology 1996;200:525–30.

'Percutaneous vertebroplasty for osteolytic metastases and myeloma: effects of the percentage of lesion filling and the leakage of metylmetacrylate at clinical follow-up ' (1996 ) 200 Radiology : 525 -30 et al .

  • Google Scholar

[5] Anselmetti GC, Manca A, Montemurro F, et al. Percutaneous vertebroplasty in multiple myeloma: prospective long-term follow-up in 106 consecutive patients. Cardiovasc Intervent Radiol 2012;35: 139–45.

'Percutaneous vertebroplasty in multiple myeloma: prospective long-term follow-up in 106 consecutive patients ' (2012 ) 35 Cardiovasc Intervent Radiol : 139 -45 et al .

  • Google Scholar

[6] Layton KF, Thielen KR, Cloft HJ, Kallmes DF. Acute vertebral compression fractures In patients with multiple myeloma: evaluation of vertebral body edema patterns on MR imaging and the implications for vertebroplasty. AJNR 2006;27:1732–4.

'Acute vertebral compression fractures In patients with multiple myeloma: evaluation of vertebral body edema patterns on MR imaging and the implications for vertebroplasty ' (2006 ) 27 AJNR : 1732 -4 .

  • Google Scholar

[7] Ramos L, de Las Heras JA, Sanchez S, et al. Medium-term results of percutaneous vertebroplasty in multiple myeloma. Eur J Haematol 2006;77:7–13.

'Medium-term results of percutaneous vertebroplasty in multiple myeloma ' (2006 ) 77 Eur J Haematol : 7 -13 et al .

  • Google Scholar

[8] Khan OA, Binjikji W, Kallmes DF. Vertebral augmentation in patients with multiple myeloma: a pooled analysis of published case series. AJNR 2014;35:207–10.

'Vertebral augmentation in patients with multiple myeloma: a pooled analysis of published case series ' (2014 ) 35 AJNR : 207 -10 .

  • Google Scholar

XVII Leczenie paliatywne i terapia metronomiczna

Chorzy z tlącą bądź asymptomatyczną postacią szpiczaka (~ 15%) mogą być obserwowani do czasu progresji choroby, która może nastąpić po miesiącach lub latach. Nie rozpoczynanie leczenia pozwoli uniknąć przez pewien czas objawów toksycznych związanych z terapią. W ostatnich latach rozważa się dla tej grupy chorych rozważenie mniej toksycznego leczenia np. dwufosfoniany, klarytromycyna czy małe dawki talidomidu, ale nie można jeszcze polecać któregoś z tych leków jako standardu postępowania. Identyfikacja niekorzystnych czynników rokowniczych jest istotna dla czasu przeżycia chorych na szpiczaka.

Chorzy, którzy nie kwalifikują się do intensywniejszej chemioterapii z uwagi na leukopenię, małopłytkowość, hipoplazję szpiku czy ciężką niewydolność nerek mogą być leczeni pulsami sterydowymi, z dodatkiem cyklofosfamidu bądź małymi dawkami innych leków. W tabeli XXI przedstawiono zalecane redukcje dawek leków w zależności od wieku i kondycji pacjenta.

Formą leczenia paliatywnego/podtrzymującego jest terapia metronomiczna, w której małe dawki leków stosowane są w sposób ciągły bądź z bardzo krótkimi przerwami. Ta metoda podawania leków wywiera przede wszystkim efekt antyangiogenny skutkujący zmniejszeniem masy nowotworu. Najcześniej stosowanym lekiem jest cyklofosfamid w dawce 50 mg zwykle kojarzony z prednizonem

15-20 mg, ale może też być stosowany z nowymi lekami w małej dawce jak lenalidomid 10 mg czy bortezomib 1 mg/m2 raz w tygodniu, podskórnie. Czas do uzyskania odpowiedzi to 2 miesiące. Tę formę leczenia można stosować u chorych zdyskwalifikowanych z leczenia intensywnego lub wykazujących oporność na leczenie. Odstetek odpowiedzi całkowitych po 2 miesiącach obserwuje się u 60% chorych.

Literatura dodatkowa/ Further reading

[1] Prommer EE. Palliative oncology: thalidomide. Am J Hosp Palliat Care 2010;27:198–204.

'Palliative oncology: thalidomide ' (2010 ) 27 Am J Hosp Palliat Care : 198 -204 .

  • Google Scholar

[2] Suvannasankha A, Fausel C, Juliar BE, et al. Final report of toxicity and efficacy of a phase II study of oral cyclophosphamide, thalidomide, and prednisone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma: A Hoosier Oncology Group Trial, HEM01-21. Oncologist 2007;12:99–106.

'Final report of toxicity and efficacy of a phase II study of oral cyclophosphamide, thalidomide, and prednisone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma: A Hoosier Oncology Group Trial, HEM01-21 ' (2007 ) 12 Oncologist : 99 -106 et al .

  • Google Scholar

[3] Maiti R. Metronomic chemotherapy. J Pharmacol Pharmacother 2014;5:186–92.

'Metronomic chemotherapy ' (2014 ) 5 J Pharmacol Pharmacother : 186 -92 .

  • Google Scholar

XVIII Zalecenia terapeutyczne dotyczące innych dyskrazji plazmocytowych

Układowa amyloidoza łańcuchów lekkich (amyloidoza AL)

Cechą charakterystyczną grupy chorób określanych mianem amyloidozy jest odkładanie się białka w postaci włókienek amyloidowych przyjmujących strukturę białkową typu kartki β w przestrzeniach pozakomórkowych. Wyróżnia się ok. 30 różnych białek prekursorowych mogących zapoczątkować rozwój jednego z typów amyloidozy. Najczęstszym typem układowej amyloidozy jest amyloidoza AL, która stanowi 4/5 wszystkich przypadków amyloidoz. W tym typie amyloidozy prekursorami amyloidu są monoklonalne łańcuchy lekkie immunoglobulin produkowane przez patologiczny rozrost plazmocytowy w szpiku kostnym lub rzadziej pozaszpikowo. Układowa amyloidoza AL może również występować u chorych spełniających kryteria rozpoznania szpiczaka plazmocytowego (dotyczy to około 10-15% przypadków szpiczaka), a także, znacznie rzadziej – dotyczyć pacjentów z rozpoznaniem makroglobulinemii Waldenströma.

Zlokalizowana (miejscowa) amyloidoza AL stanowi ok. 10% wszystkich przypadków amyloidozy i nie ulega ewolucji do układowej amyloidozy AL. W tym typie amyloidozy nie stwierdza się obecności białka monoklonalnego (białka M) w surowicy i/lub moczu, a odkładanie amyloidu jest zazwyczaj ograniczone do jednego narządu lub układu. Najczęściej są to drogi oddechowe, układ moczowo-płciowy, przewód pokarmowy i skóra.

Epidemiologia amyloidozy AL

Częstość występowania amyloidozy AL jest określana na ok. 1 nowy przypadek/100 000 osób/rok i jest prawdopodobnie niedoszacowana. Przyjmując, że zachorowalność na amyloidozę AL w Polsce jest porównywalna z obserwowaną w innych krajach europejskich, w ciągu roku należy spodziewać się około 300 nowych zachorowań. Średnia wieku chorych w chwili rozpoznania wynosi 63 lata. Około 90% przypadków stanowią chorzy po 50. roku życia. Oczekiwana mediana OS chorych zależy od stadium klinicznego, czyli zaawansowania amyloidozy w momencie rozpoznania, i wynosi od około 6 miesięcy u pacjentów w stadium Mayo 3b (zaawansowane zajęcie serca) do nawet ponad 10 lat u chorych w stadium 1, leczonych za pomocą autoHSCT.

Objawy kliniczne i badania diagnostyczne wykorzystywane przy rozpoznaniu i w ocenie skuteczności leczenia chorych na amyloidozę AL

Ze względu na złożoność i heterogenność objawów klinicznych, amyloidozę AL można określić jako „chorobę pogarszania się stanu ogólnego bez uchwytnej przyczyny”. W tabeli XXIV zestawiono najczęściej zajęte narządy i układy w przebiegu amyloidozy AL. U 1/3 chorych stwierdzane jest zajęcie więcej niż 2 narządów.

Amyloidozę AL należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej, gdy stwierdza się:

  1. kardiomiopatię restrykcyjną potwierdzoną badaniem echokardiograficznym (ECHO) lub badaniem MRI serca
  2. zespół nerczycowy (albuminuria) u chorych nie leczonych z powodu cukrzycy
  3. powiększenie wątroby z prawidłowym obrazem jej miąższu w badaniach obrazowych lub zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej
  4. neuropatię obwodową lub/i autonomiczną z obecnością białka M w surowicy
  5. MGUS ze współistniejącym niewyjaśnionym uczuciem osłabienia, ubytkiem masy ciała, obecnością obrzęków obwodowych i parestezji.

Najczęściej (u ok. 80% chorych) amyloid odkłada się w mięśniu sercowym, co ostatecznie prowadzi do restrykcyjnej niewydolności serca. Należy przy tym pamiętać, że w przypadku takiej niewydolności, prawidłowa frakcja wyrzutowa serca utrzymuje się aż do późnych stadiów choroby pomimo obecności nasilonych objawów klinicznych. Zajęcie serca stwierdza się na podstawie badań obrazowych (ECHO, MRI serca), a także za pomocą badań biochemicznych, w tym oceny stężenia troponiny T lub I oraz N-końcowego propeptydu natriuretycznego typu B (N-terminal pro B-type natriuretic peptide – NT-proBNP) lub peptydu natriuretycznego typu B (pro B-type natriuretic peptide – BNP) Następnym w kolejności najczęściej zajętym narządem są nerki (ok. 70% chorych). Zajęcie nerek objawia się albuminurią oraz spadkiem filtracji kłębuszkowej i postępuje przez zespół nerczycowy (u 28% chorych) aż do niewydolności nerek. Kryterium diagnostycznym zajęcia tego narządu jest obecność nieselektywnego białkomoczu dobowego powyżej 0,5 g. Rzadziej stwierdzane zajęcie wątroby objawia się hepatomegalią (28% pacjentów) i podwyższonymi wartościami alkalicznej fosfatazy we krwi. Ponadto, względnie często występuje polineuropatia aksonalna i czuciowa oraz autonomiczna. Warto szczególnie zwrócić uwagę na objawowe zajęcie autonomicznego układu nerwowego, które manifestuje się poprzez niedociśnienie ortostatyczne.

Postępowanie diagnostyczne

Celem diagnostyki jest wykrycie depozytów amyloidu w tkankach na podstawie badania bioptycznego zajętego narządu lub błony śluzowej jamy ustnej czy odbytnicy, tkanki tłuszczowej i szpiku kostnego (preparat barwiony czerwienią Kongo oglądany w świetle spolaryzowanym) oraz identyfikacja białka prekursorowego amyloidu (tzw. typowanie amyloidu). Najczęściej stosowaną w praktyce klinicznej i wiarygodną w większości przypadków metodą typowania amyloidu jest badanie immunohistochemiczne. Jednak „złotym” standardem typowania, pozwalającym na identyfikację białka amyloidogennego u wszystkich chorych, jest jest spektrometria mas. W przypadku podejrzenia amyloidozy AL należy przeprowadzić panel standardowych badań w kierunku obecności białka M w surowicy i moczu, badania w kierunku obecności klonu plazmocytowego (badanie histopatologiczne i cytometryczne szpiku kostnego – odsetek klonalnych plazmocytów jest zazwyczaj mniejszy od 10%) oraz badania w kierunku obecności depozytów amyloidu w tkankach (barwienie czerwienia Kongo aspiratu lub bioptatu tkanki tłuszczowej i bioptatu szpiku). Z uwagi na ograniczoną czułość elektroforezy i immunofiksacji białek surowicy i moczu, najważniejszym i niezbędnym badaniem białkowej komponenty monoklonalnej u chorych z podejrzeniem amyloidozy AL jest ocena stężenia wolnych łańcuchów lekkich (free light chain – FLC) w surowicy. Jednoczasowe wykonanie biopsji tkanki tłuszczowej i badania histopatologicznego szpiku kostnego z barwieniem czerwienią Kongo pozwala rozpoznać amyloidozę AL u 85% chorych. W przypadku istotnego podejrzenia amyloidozy i ujemnego wyniku barwienia czerwienią Kongo tkanki tłuszczowej i szpiku należy rozważyć biopsję innej tkanki, przede wszystkim zajętego narządu, np. nerki.

Table XXIV

The frequency of attachment organ patients with AL

Tabela XXIV. Częstość zajęcia narządowego u chorych na AL

Zajęte narządyCzęstość (%)
Serce74
niewydolność serca47
Nerki65
niewydolność nerek45
zespół nerczycowy42
Tkanki miękkie (powiększenie języka)17
Układ nerwowy
obwodowy15
autonomiczny14
Skaza naczyniowa10
Przewód pokarmowy8
Table XXV

Examinations recommended to perform for patients at the time of diagnosis of systemic light chain amyloidosis

Tabela XXV. Badania diagnostyczne zalecane do wykonania u chorych w czasie diagnostyki układowej amyloidozy łańcuchów lekkich

Diagnostyka tkankowa• Biopsja tkanki tłuszczowej
• Biopsja błony śluzowej dziąsła lub odbytnicy
• Biopsja zajętego narządu
Typowanie amyloidu• Badanie immunohistochemiczne (mikroskopia immunoelektronowa – jeśli jest dostępna) Spektrometria mas
Badania wykrywające klonalne• Analiza DNA • Badanie elektroforezy i immnofiksacji białek surowicy i moczu
plazmocyty/limfocyty B• Badanie wolnych łańcuchów lekkich w surowicy
• Badanie histopatologiczne i cytometryczne szpiku kostnego
• FISH (opcjonalnie)
• Badania obrazowe układu kostnego
Ocena zajęcia narządowego• Serce
- Stężenie NT-proBNP (lub BNP) Stężenie troponiny T lub I Badanie echokardiograficzne serca
- Badanie elektrokardiograficzne (dodatkowo badanie metodą Holtera) Badanie rezonansu magnetycznego ( jeśli jest wskazany)
• Nerki
- Dobowa zbiórka moczu na białko
- Stężenie kreatyniny w surowicy, klirens kreatyniny
• Wątroba
- Badania oceniające funkcję wątroby (szczególnie stężenie fosfatazy alkalicznej),
- Badanie ultrasonograficzne wątroby
• Nerwy
- Badanie przewodnictwa nerwowego
- Badanie całego ciała oceniające obecność złogów amyloidu
- 125I scyntygrafia SAP ( jeśli jest dostępna)

Stwierdzenie depozytów amyloidu w dowolnej tkance pozwala na rozpoznanie amyloidozy, natomiast wykazanie immunoglobulinowego białka monoklonalnego (tzn. obecności białka M w surowicy i/lub moczu i/lub nieprawidłowego stosunku FLC κ/λ w surowicy) lub klonu plazmocytowego w szpiku, przemawia za rozpoznaniem amyloidozy AL. Należy jednak pamiętać o możliwości współistnienia MGUS i innego niż amyloidoza AL typu amyloidozy. Dlatego w niektórych wątpliwych przypadkach niezbędne jest dodatkowe typowanie amyloidu.

Narządem, którego zajęcie ma największy wpływ na rokowanie i wybór sposobu leczenia jest mięsień sercowy. Podstawowym badaniem obrazowym w diagnostyce amyloidozy AL serca jest ECHO i badania biochemiczne: stężenie troponiny T lub I oraz NT-proBNP. Badaniami pomocniczymi są MRI, scyntygrafia serca i EKG (u części chorych z amyloidozą serca występuje chcarkterystyczny niski woltaż zespołów QRS). O zajęciu mięśnia sercowego w przebiegu amyloidozy AL decyduje pogrubienie przegrody międzykomorowej powyżej 12 mm w badaniu echokardiograficznym, o ile owa patologia nie ma innej przyczyny, lub/i stężenie NT-proBNP powyżej 332 ng/l, jeżeli nie wykryto niewydolności nerek lub migotania przedsionków, co mogłoby niezależnie powodować wzrost stężenia propeptydu. W przypadku wątpliwości (np. izolowanego zajęcia mięśnia sercowego), do bezpośredniego potwierdzenia obecności amyloidu w sercu wymagane jest badanie biopsyjne. Obecnie obowiązująca klasyfikacja zaawansowania klinicznego amyloidozy AL jest w głównej mierze oparta na parametrach oceniających zajęcie serca. W tabeli XXV zestawiono badania diagnostyczne niezbędne do wykonania przy podejrzeniu AL, natomiast na rycinie 4 przedstawiono algorytm postępowania diagnostycznego u chorych z podejrzeniem AL.

Należy podkreślić, że w części przypadków amyloidozy, szczególnie izolowanego zajęcia narządów takich jak serce czy nerki, konieczne jest różnicowanie z innymi typami amyloidozy poprzez typowanie amyloidu. Należy brać pod uwagę szczególnie amyloidozę transtyretynową typu dzikiego (ATTRwt) powodująca przede wszystkim izolowane zajęcie serca u starszych mężczyzn, dziedziczną amyloidozę transtyretynową (ATTRm) dotyczącą różnych narządów oraz amyloidoza wtórną (AA), powodująca względnie często izolowane zajęcie nerek. Najbardziej dostępną metodą typowania amyloidu jest badanie immunohistochemiczne z zastosowaniem panelu przeciwciał skierowanych przeciwko białkom o potencjale amyloidogennym, m.in. łańcuchom lekkim lambda i kappa, transtyretynie (TTR) i surowiczemu białku amyloidu A. Techniką referencyjną, choć dostępną tylko w nielicznych ośrodkach specjalizujących się w leczeniu amyloidozy, jest laserowa mikrodyssekcja fragmentu bioptatu i analiza składu białka amyloidowego za pomocą spektrometrii mas. W diagnostyce ATTRm wykorzystywane jest sekwencjonowanie genu kodującego transtyretynę.

Kryteria rozpoznania amyloidozy AL

W tabeli XXVI zestawiono kryteria rozpoznania AL.

Ryc. 4
Ryc. 4

Algorytm diagnostyczny u chorego z podejrzeniem pierwotnej, układowej amyloidozy łańcuchów lekkich

Fig. 4. Diagnostic algorithm for evaluating patient with suspected AL amyloidosis

FLC (free light chain): wolne łańcuchy lekkie; MGUS: gammapatia monoklonalna o nieokreślonym znaczeniu; SzP: szpiczak plazmocytowy; NT-proBNP: N-końcowy propeptyd natriuretyczny typu B

Citation: Acta Haematologica Polonica 49, 4; 10.2478/ahp-2018-0024

Tabela XXVI

Kryteria rozpoznania układowej amyloidozy łańcuchów lekkich i zespołu POEMS

Table XXVI. Criteria for diagnosis of systemic light chain amyloidosis and POEMS syndrome

ChorobaKryteria
Układowa amyloidozaWszystkie cztery kryteria muszą być spełnione:
łańcuchów lekkich1. Obecność nieprawidłowości wtórnych do odkładania amyloidu ( jak zajęcie nerek, wątroby, serca, przewodu pokarmowego i obwodowego układu nerwowego)
2. Potwierdzenie obecności amyloidu barwieniem czerwienią Kongo w biopsji tkankowej (tkanka tłuszczowa, szpik kostny) lub w biopsji narządowej
3. Potwierdzenie, że amyloid wywodzi się z łańcuchów lekkich immunoglobuliny w badaniu spektrometrii masowej lub mikroskopii elektronowej
4. Potwierdzenie dyskrazji plazmocytów (białko monoklonalne w surowicy lub moczu, nieprawidłowy stosunek łańcuchów lekkich, obecność klonalnych plazmocytów w szpiku kostnym)
Około 2-3% chorych na układową amyloidozę łańcuchów lekkich nie spełnia wymaganych kryteriów rozpoznania.
Zespół POEMSWszystkie cztery kryteria muszą być spełnione:
1. Obecność białka monoklonalnego (w surowicy i/lub moczu), najczęściej łańcuch lekki typu λ
2. Polineuropatia
3. Obecność co najmniej jednego dużego kryterium:
• zmiany osteosklerotyczne w układzie kostnym,
• choroba Castlemana
• wysokie stężenie VEGF
4. Obecność co najmniej jednego małego kryterium:
• powiększenie narządów wewnętrznych (wątroba, śledziona, węzły chłonne)
• płyn w opłucnej, wodobrzusze, obrzęki
• zaburzenia wydzielania gruczołów dokrewnych (nadnercza, gruczoł tarczowy, przytarczyce, trzustka, gonady, z wykluczeniem cukrzycy lub niedoczynności tarczycy),
• zmiany skórne (nadmierna pigmentacja, nadmierne owłosienie, sinica obwodowa, zaburzenie budowy paznokci)
• obrzęk tarczy nerwu wzrokowego
• nadpłytkowość, czerwienica
Inne objawy: utrata masy ciała, nadmierne pocenie się, nadciśnienie płucne, choroby płuc, skazy naczyniowe, biegunka, niedobór witaminy B12.
Tabela XXVII

Klasyfikacje stadiów zaawansowania amyloidozy AL

Table XXVII Staging algorithms for AL amyloidosis

KlasyfikacjeMarkery oraz punkty odcięciaStadium zaawansowaniaRokowanie*
Mayo ClinicNT-proBNP > 332 ng/LI. żaden z markerów powyżej normyI. mediana przeżycia nieosiągnięta, 60% przeżywa
cTnT > 0,035 ng/mL (or cTnI >II. jeden marker powyżej normy10 lat
0,01 ng/mL)IIIa. oba markery powyżej normy i NT-proBNP < 8500 ng/L IIIb.II. mediana przeżycia 49 miesięcy
oba markery powyżej normy i NT-proBNP ≥ 8500 ng/LIIIa. mediana przeżycia 14 miesięcy
IIIb. mediana przeżycia 5 miesięcy
ZrewidowanaNT-proBNP > 1800 ng/L cTnTI. 0 markerów powyżej normyI. mediana przeżycia nieosiągnięta, 55% przeżywa
Mayo Clinic> 0,025 ng/mL dFLC > 180 mg/LII. 1 marker powyżej normy10 lat
III. 2 markery powyżej normyII. mediana przeżycia 57 miesięcy
IV. 3 markery powyżej normyIII. mediana przeżycia 18 miesięcy
IV. mediana przeżycia 6 miesięcy

cTn (cardiac troponin) – troponina sercowa; dFLC (difference between involved and uninvolved light chain) – różnica między zajętym i niezajętym wolnym łańcuchem lekkim; NT-proBNP (N-terminal pro natriuretic peptide type B) – N-terminalny pronatriuretyczny peptyd typu B

Tabela XXVIII

Kryteria odpowiedzi hematologicznej oraz narządowej (sercowej oraz nerkowej) stosowane w terapii amyloidozy AL

Table XXVIII Hematological and organ (cardiac and renal) response criteria for AL amyloidosis treatment

Odpowiedź hematologicznaDefinicja
całkowita odpowiedź (CR)ujemny wynik immunofiksacji surowicy krwi i moczu oraz normalizacja stosunku FLC
bardzo dobra częściowa odpowiedź (VGPR)dFLC < 40 mg/L
częściowa odpowiedź (PR)zmniejszenie dFLC > 50% w porównaniu z wartościami wyjściowymi
odpowiedź u chorych z niską wyjściową różnicą stężeń wolnych łańcuchów lekkich (low-dFLC response)*dFLC < 10 mg/L
Odpowiedź sercowaDefinicja
wyjściowe ≥ NT-proBNP 650 ng/Lzmniejszenie NT-proBNP > 30% i 300 ng/L
wyjściowa klasa NYHA III lub IVco najmniej redukcja o dwie klasy NYHA
Odpowiedź nerkowaDefinicja
Wyjściowy białkomocz ≥ 0,5 g/24 godz.Przynajmniej 30% zmniejszenie białkomoczu lub < 0,5 g/24 godz. w przypadku braku progresji nerkowej definiowanej jako spadek eGFR większy niż 25% wartości wyjściowej

* stosowane w przypadku pacjentów z wyjściowymi wartościami dFLC > 20 mg/L oraz < 50 mg/L

CR (complete response) – całkowita odpowiedź; dFLC (difference between involved and uninvolved light chain) – różnica między zajętym i niezajętym wolnym łańcuchem lekkim; eGFR (estimated glomerular filtration rate) - szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej; FLC (free light chain) – wolny łańcuch lekki; NT-proBNP (N-terminal pro natriuretic peptide type B) – N-terminalny pronatriuretyczny peptyd typu B; NYHA – New York Heart Association; PR (partial response) – częściowa odpowiedź; VGPR (very good partial response) – bardzo dobra częściowa odpowiedź.

Ocena zaawansowania klinicznego AL

Stopnie zaawansowania klinicznego wg powszechnie stosowanej w wielu ośrodkach referencyjnych w Europie i USA klasyfikacji Mayo Clinic (Mayo Prognostic System) oraz jej nowszej, tzw, zrewidowanej wersji zestawiono w tabeli XXVII.

Leczenie

Najważniejszym celem współczesnego leczenia amyloidozy AL jest eliminacja produkujących prekursory amyloidu klonalnych plazmocytów za pomocą schematów chemioterapii i immunoterapii opartych na terapiach stosowanych w szpiczaku plazmocytowym. Należy podkreślić, że wczesne rozpoczęcie leczenia jest kluczowe dla opóźnienia powstania uszkodzeń narządowych i poprawy czas przeżycia chorych.

W związku z wysokim ryzykiem powikłań chemioterapia amyloidozy AL powinna być prowadzona zgodnie z kwalifikacją chorego do odpowiedniej grupy ryzyka (omówione poniżej), a także, w miarę możliwości, w ośrodku referencyjnym. Skuteczność leczenia należy monitorować według opracowanych kryteriów odpowiedzi hematologicznej i odpowiedzi narządowych – kardiologicznej oraz nefrologicznej (Tab. XXVIII).

Grupa niskiego ryzyka

Stanowi ją jedynie około 15% chorych na amyloidozę AL, u których ze względu na młodszy wiek, dobry stan ogólny i niskie zaawansowanie choroby, procedura autoHSCT jest uważana za bezpieczne i skuteczne postępowanie z wyboru. Z uwagi na fakt, że w dawniejszych badaniach klinicznych procedura autoHSCT u chorych na amyloidozę AL była obarczona bardzo wysokim ryzykiem ciężkich powikłań (nawet do 40% zgonów zależnych od leczenia (treatment-related mortality – TRM), opracowano szereg ścisłych przeciwwskazań dyskwalifikujących z tej procedury. Takie postepowanie znacznie ograniczyło liczbę potencjalnych andydatów do autoHSCT, ale umożliwiło redukcję TRM do poniżej 5%. Z tego względu do grupy niskiego ryzyka zalicza się obecnie chorych w młodszym wieku (zwykle poniżej 65. roku życia), którzy spełniają wszystkie wymienione w tabeli XXIX kryteria kwalifikacji do autoHSCT.

W ramach procedury autoHSCT stosuje się standardowe kondycjonowanie MEL200, podobnie jak w leczeniu szpiczaka plazmocytowego. Zabieg można wykonać bez wstępnej chemioterapii redukującej masę nowotworu z wyjątkiem chorych z wyjściowym odsetkiem klonalnych plazmocytów szpiku kostnego powyżej 10% przed autoHSCT, u których zaleca się leczenie indukujące w postaci 2-4 cykli chemioterapii opartej na bortezomibie

Tabela XXIX

Kryteria kwalifikujące do autoHSCT w amyloidozie AL

Table XXIX. AutoHSCT eligibility criteria in patients with AL amyloidosis

1. wiek chorego < 65-70 lat
2. stan sprawności 0-2 wg WHO
3. skurczowe ciśnienie tętnicze > 90 mmHg
4. wydolność serca: NYHA I/II
5. frakcja wyrzutowa serca > 45%
6. stężenie troponiny T < 0,06 ng/ml
7. stężenie NT-proBNP < 5000 ng/L
8. klirens kreatyniny > 30 ml/min (z wyłączeniem chorych leczonych nerkozastępczo)
9. pojemność dyfuzyjna dwutlenku węgla > 50%
10. zajęcie narządowe: < 3

(CyBorD – cyklofosfamid, bortezomib, deksametazon). Ponadto, w przypadku nieuzyskania CR po autoHSCT należy rozważyć leczenie konsolidującego z zastosowaniem bortezomibu (m.in. BDex, bortezomib, deksametazon) rozpocynane po 100 dniach od autoHSCT. Zastosowanie autoHSCT pozwala na osiągnięcie odpowiedzi hematologicznej u 71% pacjentów, przy czym odpowiedzi CR stanowią 35-37%, a mediana czasu OS u chorych, którzy osiągnęli CR sięga 7,6-13,4 lat.

Grupa pośredniego ryzyka

Do tej najliczniejszej grupy zalicza się się około 70% chorych z nowo rozpoznaną amyloidozą AL. Chorzy ci nie kwalifikują się do autoHSCT, ale z uwagi na akceptowalne ryzyko powikłań powinno się u nich prowadzić chemioterapię za pomocą standardowych schematów w pełnych dawkach (Tab. XXX). Dotychczasowym standardem terapii było leczenie oparte o schemat MDex (melfalan, deksametazon), które z reguły jest dość dobrze tolerowane oraz pozwala na uzyskanie odpowiedzi hematologicznej u 76% pacjentów (w tym 31% CR). Nowszą i obecnie częściej zalecaną opcją terapeutyczną są schematy z bortezomibem, jednak nie powinno się stosować tego leku u chorych z polineuropatią (Tab. XXX). W największej dotychczas opublikowanej grupie 230 chorych z dotychczas nieleczoną amyloidozą AL schemat CyBorDex skutkował uzyskaniem odpowiedzi hematologicznej u 60% pacjentów (20% CR). Połączenie bortezomibu z melfalanem oraz deksametazonem (BMDex) w randomizowanym badaniu fazy III (NCT01277016) charakteryzowało się wyższym odsetkiem odpowiedzi hematologicznych w porównaniu z MDex (81% vs 57%) (Tab. XXX). Biorąc pod uwagę, że w grupie chorych pośredniego ryzyka znajdują się również chorzy potencjalnie kwalifikujący się do opóźnionej procedury autoHSCT w przypadku uzyskania wstępnej odpowiedzi hematologicznej i narządowej, nie zaleca się przekroczenia kumulatywnej dawki melfalanu wynoszącej 150 mg z uwagi na potencjalne trudności z mobilizacją komórek macierzystych. W związku z powyższym sugerowanym protokołem leczenia w tej grupie chorych jest schemat CyBorDex umożliwiający późniejszą mobilizację komórek macierzystych, a także dobrze tolerowany i skuteczny u pacjentów z zajęciem nerek.

Tabela XXX

Zalecane schematy leczenia pierwszej linii pacjentów z rozpoznaniem amyloidozy AL

Table XXX. Recommended upfront treatment regimens for patients with AL amyloidosis

LekDawkaDroga podaniaDni podaniaUwagi
Intensywny CyBorD
Bortezomib1,3 mg/m2s.c.1, 4, 8, 11Cykle 21-dniowe # 250 mg/m2 w przypadku eGFR < 30 ml/min
Cyclofosfamid#350-500 mg/m2p.o.1, 8, 15
Deksametazon20 mgi.v. lub p.o.1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12
Pośrednio intensywny CyBorD
Bortezomib1,3 mg/m2s.c.1, 8, 15, 22Cykle 35-dniowe # 250 mg/m2 w przypadku eGFR < 30 ml/min
Cyclofosfamid#350-500 mg/m2p.o.1, 8, 15, 22
Deksametazon20 mgi.v. lub p.o.1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23
Niskodawkowany CyBorD
Bortezomib1,0 mg/m2s.c.1, 8, 15, 22Cykle 35-dniowe
Cyclofosfamid#350-500 mg/m2p.o.1, 8, 15, 22# * 250 w cyklu mg/m1 deksametazon 2 w przypadku eGFR w d. 1 < oraz 30 ml/8, zwiększyć min w przypadku dobrej
Deksametazon*20 mgi.v. lub p.o.1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23tolerancji do dawek należnych w kolejnych cyklach
MDex
Melfalan0,22 mg/kg m.c.p.o.1-4Cykle 28-dniowe
Deksametazon40 mgi.v. lub p.o.1-4
BMDex
Bortezomib Melfalan1,3 mg/m2 0,22 mg/kg m.c.s.c. p.o.1, 4, 8, 11 (cykle 1-2) 1, 8, 15, 22 (cykle 3-8) 1-4Cykle 1-2 – 28-dniowe Cykle 3-8 – 35-dniowe
Deksametazon40 mgi.v. lub p.o.1-4

eGFR (estimated glomerular filtration rate) – szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej

Grupa wysokiego ryzyka

Grupę tę stanowi około 15% pacjentów z rozpoznaniem amyloidozy Al, którzy charakteryzują się zaawansowanym zajęciem serca (stadium IIIb) lub/i niewydolnością serca w stadium NYHA III-IV, co powoduje wysoką częstość ciężkich powikłań terapii i wczesnych zgonów. Leczenie powinno być oparte o schematy chemioterapii o zredukowanej intensywności z ewentualną modyfikacją dawek leków zależnie od tolerancji (Tab. XXX). Dodatkowo, u tych pacjentów bardzo istotną rolę odgrywa odpowiednie leczenie wspomagające, szczególnie kardiologiczne. W miarę możliwości należy w pierwszym rzędzie rozważyć zredukowane schematy zawierajace bortezomib (CyBorDex) z uwagi na możliwość uzyskania szybkiego efektu terapeutycznego. Ogólnie chorzy z tej grupy charakteryzują się krótkim OS (mediana 3-7 miesięcy), jednak u pacjentów, którzy osiągną szybką odpowiedź hematologiczną rokowanie jest lepsze.

Leczenie nawrotowej amyloidozy AL

Jeżeli po leczeniu pierwszej linii uzyskano długotrwałą odpowiedź należy rozważyć powtórzenie tego samego schematu chemioterapii, natomiast w pozostałych sytuacjach (oporność, krótka remisja) należy zastosować inny zestaw leków. Procedura autoHSCT również może być rozważona jako metoda leczenia nawrotu, jeżeli nie stwierdza się przeciwwskazań do takiego postępowania.

Podstawę schematów terapeutycznych leczenia nawrotowej amyloidozy AL stanowią leki immunomodulujące (immunomodulatory drugs – IMIDs), tj. lenalidomid oraz pomalidomid, w skojarzeniu ze steroidami lub rzadziej dodatkowo z lekami z innymi grup. Pomimo, że stosunkowo rzadko obserwuje się CR, IMiDs umożliwiają uzyskanie długotrwałych remisji u znacznej części chorych. U niektórych pacjentów z zajęciem nerek, szczególnie w starszym wieku, lenalidomid może jednak prowadzić do pogorszenia ich funkcji i wzrostu białkomoczu. Pomalidomid charakteryzuje się szybkim działaniem i stanowi kolejną opcję terapeutyczną w przypadku oporności na leki alkilujące, inhibitory proteasomu oraz lenalidomid. W dalszych liniach leczenia zastosowanie znajdują również inhibitory proteasomu drugiej generacji, m.in. karfilzomib oraz iksazobmib. W przypadku leczenia karfilzomibem należy zachować szczególną ostrożność u chorych z zajęciem serca, a w przypadku dostępności innych opcji terapeutycznych rozważyć alternatywne schematy chemioterapii. Iksazomib natomiast jest bardzo dobrze tolerowany i skuteczny, szczególnie u pacjentów bez wcześniejszej ekspozycji na bortezomib. Ponadto, skutecznym lekiem w nawrotowej amyloidozie AL jest również bendamustyna, która w badaniach prospektywnych oraz analizach retrospektywnych pozwala na uzyskanie odpowiedzi hematologicznej u około 40-50% pacjentów.

Najbardziej obecnie obiecującą nową metodą leczenia nawrotowej/opornej amyloidozy AL jest immunoterapia za pomocą przeciwciała monoklonalnego anty-CD38 – daratumumabu. Lek ten pozwala na osiągnięcie odpowiedzi hematologicznej u 76% chorych, w tym 36% CR, przy bardzo dobrej tolerancji leczenia.

Terapie działające bezpośrednio na proces amyloidogenezy i złogi amyloidu

Trwają badania nad lekami, których celem jest zaburzenie późnych etapów tworzenia depozytów amyloidu lub destrukcja już wytworzonych złogów, co powinno prowadzić do poprawy funkcji narządów i rokowania. Obecnie intensywnie badanych jest kilka leków z grupy przeciwciał monoklonalnych. Do innych obiecujących cząsteczek zapobiegających tworzeniu lub powodujących resorpcję już utworzonych złogów amyloidu należy również zaliczyć antybiotyk doksycyklinę, której skuteczność opisano dotychczas w kilku przekonujących badaniach retrospektywnych. Doksycyklinę stosuję się w dawce 2 × 100 mg/d, przewlekle, równolegle do chemioterapii, zwykle co najmniej przez pierwsze 12 miesięcy trwania choroby.

Przeszczepianie narządów

Przeszczepienie nieodwracalnie uszkodzonego narządu w przebiegu amyloidozy AL może być rozważane po uzyskaniu, co najmniej VGPR. Przeszczepienie serca z powodu jego niewydolności w przebiegu amyloidozy AL. wydłuża OS, ale jest możliwa do wykonania jedynie u młodych chorych. Roczne i 5-letnie OS chorych po przeszczepieniu serca z powodu jego niewydolności w następstwie AL., u których nie stosowano chemioterapii wyniosło odpowiednio 50% i 20%, a chorych, u których zastosowano chemioterapię, odpowiednio: 71% i 36%. Przeszczepienie nerki u chorych na amyloidozę AL jest leczeniem wydłużającym OS i poprawiającym jego jakość. Pięcioletnie OS chorych, u których zastosowano przeszczepienie nerki po uzyskaniu HR po chemioterapii lub po autoHSCT stwierdzono u 67% chorych. Wyniki leczenia przeszczepieniem wątroby w zaawansowanej amyloidozy AL są złe. Roczny i 5-letni OS wynosi odpowiednio 33% i 22%.

Leczenie wspomagające

Leczenie wspomagające w okresie chemioterapii oraz po jej zakończeniu jest kluczowe dla ograniczenia powikłań chemioterapii i optymalnej ochrony funkcji zajętych narządów, szczególnie serca i nerek. Szczególnie istotne jest odpowiednie leczenie restrykcyjnej niewydolności serca, w którym podstawą terapii są leki moczopędne. Należy natomiast pamietać, że leki z grup inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (angiotensin converting enzyme – ACE), blokerów kanałów wapniowych i beta blokerów, mogą znacznie pogarszać stan kliniczny chorego poprzez powodowanie głębokich hipotonii w mechanizmie nadwrażliwości wynikającym z utajonego zajęcia autonomicznego układu nerwowego. Z tego powodu leki z tych grup powinny być stosowane tylko w przypadku bezwzględnych wskazań, a leczenie rozpoczynane od możliwie najmniejszej dawki i ściśle monitorowane. Pacjenci z amyloidozą mają tendencję do rozwoju obrzęków obwodowych, dlatego zaleca się ograniczenie spożycia soli oraz stosowanie diuretyków i monitorowanie wagi ciała. W leczeniu polineuropatii stosuje się gabapentynę oraz pregabalinę. W przypadku hipotensji do rozważenia pozostaje leczenie midodryną i stosowanie pończoch uciskowych, a omdlenia na tle zaburzeń rytmu serca wymagają rozważenia wszczepienie układu stymulującego serca. Przewlekłe biegunki mogą odpowiadać

Tabela XXXI

Objawy kliniczne i nieprawidłowości badań biochemicznych najczęściej stwierdzane w grupie chorych na POEMS na podstawie badań retrospektywnych

Table XXXI. Clinical symptoms and biochemical abnormalities most frequently in patients with POEMS based on retrospective studies

ObjawyCzęstość (%)
Polineuropatia100
Dyskrazje plazmocytów100
Zmiany kostne27-97
Nadmierna pigmentacja skóry46-93
Zmiany skórne68-89
Nieprawidłowości gonad55-89
Obrzęki obwodowe24-89
Zaburzenia wydzielania gruczołów dokrewnych67-84
Powiększenie narządów wewnętrznych45-85
Nadpłytkowość54-88
Białko M w elektroforezie białek24-54
Obrzęk nerwu wzrokowego29-64

na leczenie oktreotydem. U chorych z amyloidozą AL stwierdza się również zaburzenia odżywiania. Wykazano, że odpowiednia opieka dietetyka przekłada się na poprawę jakości życia oraz stanowi dodatkowo korzystny czynnik rokowniczy.

Zespół POEMS

W 1956 r., Crow po raz pierwszy opisał zespół objawów, który od 1980 r. jest określany akronimem opartym na skojarzeniu występujących objawów tj. polineuropatii (P), powiększenia narządów wewnętrznych (organomegalia – O), zaburzeń endokrynnych (E), obecności białka monoklonalnego (M) i zmian skórnych (S).

Patogeneza zespołu POEMS

Patogeneza tej choroby jest nie do końca poznana. Punktem wyjściowym jest mutacja komórki plazmatycznej wytwarzającej FLC (najczęściej λ) powodująca jej klonalny rozrost. Zasadnicze znaczenie w rozwoju obrazu klinicznego zespołu POEMS mają duże stężenia cytokin proangiogennych i prozapalnych, przede wszystkim IL-1β, TNF-α, IL-6 i stężenie VEGF. Cytokiną mającą największy wpływ na rozwój zespołu POEMS uważany jest VEGF, który reagując z komórkami śródbłonka naczyń powodują szybki, odwracalny wzrost przesączania naczyniowego, co ma zasadnicze znaczenie w angioi osteogenezie. Stężenie VEGF koreluje z zaawansowaniem choroby, natomiast nie zależy od stężenia białka M.

Epidemiologia zespołu POEMS

Zespół POEMS występuje bardzo rzadko. Zachorowalność w Japonii określana jest na 3 przypadki/1 mln osób/rok, przy czym szacuje się, że w krajach Europy Zachodniej i w Stanach Zjednoczonych Ameryki Północnej jest ona mniejsza. Szczyt zachorowań na zespół POEMS przypada na 5. i 6. dekadę życia. Zespół POEMS jest chorobą przewlekłą i niektórzy chorzy przeżywają dłużej niż 10 lat.

Kryteria rozpoznania zespołu POEMS

Rozpoznanie stawia się na podstawie stwierdzanych objawów klinicznych i wyników badań laboratoryjnych. Kryteria rozpoznania zespołu POEMS zestawiono w tabeli XXVI.

Objawy kliniczne i laboratoryjne zespołu POEMS

Charakterystyczne objawy zespołu POEMS muszą występować w związku czasowym. Dominującym objawem klinicznym polineuropatia obwodowa stwierdzana u 100% chorych. Najważniejszym objawem różnicującym POEMS z innymi dyskrazjami plazmocytowymi jest stwierdzenie pojedynczej lub licznych zmian osteosklerotycznych. W przypadku niewystępowania zmian kostnych wątpliwym jest, żeby zespół POEMS był ostatecznym rozpoznaniem. U chorych na zespół POEMS mogą występować zmiany skórne, do których należą przede wszystkim nadmierne owłosienie i nadmierna pigmentacja skóry. U połowy chorych stwierdzane jest powiększenie wątroby, rzadziej śledziony czy węzłów chłonnych. U około 84% chorych stwierdza się zaburzenia wydzielania gruczołów dokrewnych. Najczęściej stwierdzany jest hipogonadyzm, niedoczynność gruczołu tarczowego, zaburzenia metabolizmu glukozy i niewydolność nadnerczy. U części chorych może wystąpić zakrzepica żylna i tętnicza. U mężczyzn może dojść do powiększenia sutków i zaniku jąder. Często stwierdza się zaburzenia w badaniu morfologii krwi obwodowej. Najczęściej jest to nadpłytkowość i nadkrwistość. Zarówno stężenie białka M w surowicy jak i stężenie białka Bence-Jonesa w moczu są niższe niż stwierdzane u chorych na SzP. Niewydolność nerek, wysokie stężenie wapnia w surowicy, złamania patologiczne kości są rzadko obserwowane. W badaniu szpiku kostnego odsetek plazmocytów jest mniejszy od 5%. Charakterystyczne dla zespołu POEMS są wysokie stężenia IL-1β, TNF, IL-6 i VEGF w surowicy. Najczęściej stwierdzane objawy kliniczne i nieprawidłowe wyniki badań biochemicznych zestawiono w tabeli XXXI.

Czynniki ryzyka

Dotychczas nie określono biochemicznych ani cytogenetycznych czynników prognostycznych mających wpływ na OS. Mediana OS określana jest na ok. 14 lat, ale różni się w podgrupach chorych. Pacjenci, którzy są kandydatami do radioterapii mają dłuższy OS w porównaniu do chorych leczonych innymi metodami. Niskie stężenie VEGF jest korzystnym czynnikiem prognostycznym określającym lepszą odpowiedź na leczenie, w tym wpływ na zmniejszenie zmian skórnych i objawów polineuropatii. Nadpłytkowość i duży naciek w szpiku kostnym związany jest ze zwiększonym ryzykiem incydentów naczyniowo-mózgowych.

Tabela XXXII

Skuteczność najczęściej stosowanych sposobów leczenia chorych na zespół POEMS

Table XXXII. The effectiveness of the most commonly used treatment for patients with POEMS syndrome

LeczenieOdpowiedź na leczenie
RadioterapiaIstotna poprawa kliniczna u 50-70% chorych
KortykosteroidyIstotna poprawa kliniczna u 50% chorych
Cyklofosfamid, DexIstotna poprawa kliniczna u ≥ 50% chorych
MelDexOdpowiedź hematologiczna: 81% Poprawa kliniczna zaburzeń neurologicznych: 100%
Auto-SCTIstotna poprawa kliniczna u 100% chorych, którzy przeżyli okres okołoprzeszczepowy
Talidomid, DexNie jest zalecane z powodu nasilenia polineuropatii
Lenalidomid, DexWymagają dalszych badań klinicznych
Bortezomib
Bewacyzumab

Auto-SCT (auto-stem cells transplantation): przeszczepienie autologicznych komórek macierzystych uzyskanych z krwi obwodowej, Dex: deksametazon, MelDex: melafalan, deksametazon

Leczenie chorych na zespół POEMS

Ze względu na rzadkie występowanie zespołu POEMS nie ma wyników randomizowanych badań klinicznych oceniających skuteczność jednego sposobu leczenia.

Chorzy, u których występują pojedyncze zmiany kostne bez obecności nacieku klonalnych plazmocytów w szpiku kostnym są kandydatami do radioterapii (podobnie jak w SzP odosobnionym). U chorych z licznymi zmianami kostnymi prowadzącymi do uszkodzenia struktur kostnych, można rozważyć radioterapię jako jedną z opcji leczenia pierwszej linii. Po jej zakończeniu w zależności od stężenia białka M i stężenia VEGF należy podjąć decyzję o dalszym leczeniu systemowym. W terapii zespołu POEMS są stosowane te same leki, których skuteczność oceniono w częściej rozpoznawanych chorobach jak SzP i AL. Najczęściej stosowane są kortykosteroidy i leki alkilujące stosowane pojedynczo lub w skojarzeniu, a także autoHSCT. Na rycinie 5 przedstawiono algorytm leczenia chorych na zespół POEMS. Natomiast w tabeli XXXII podsumowano najczęściej stosowane metody i skuteczność leczenia chorych na zespół POEMS.

Ryc. 5
Ryc. 5

Algorytm leczenia chorych na zespół POEMS

Fig. 5. The algorithm for patient with POEMS syndrome

Citation: Acta Haematologica Polonica 49, 4; 10.2478/ahp-2018-0024

Literatura dodatkowa/ Further reading

[1] Buxbaum J, Gallo G. Nonamyloidotic monoclonal immunoglobulin deposition disease. Light-chain, heavychain, and light- and heavychain deposition diseases. Hematol Oncol Clin North Am 1999;13: 1235–48.

'Nonamyloidotic monoclonal immunoglobulin deposition disease ' (1999 ) 13 Light-chain, heavychain, and light- and heavychain deposition diseases. Hematol Oncol Clin North Am : 1235 -48 .

  • Google Scholar

[2] Cohen AD, Comenzo RL. Systemic Light-Chain Amyloidosis: Advances in Diagnosis, Prognosis, and Therapy. Hematology 2010;287–94.

'Systemic Light-Chain Amyloidosis: Advances in Diagnosis, Prognosis, and Therapy ' (2010 ) Hematology : 287 -94 .

  • Google Scholar

[3] Merlini G. CyBorD: stellar response rates in AL amyloidosis. 2012;119: 4343–45.

(2012 ) 119 CyBorD: stellar response rates in AL amyloidosis : 4343 -45 .

  • Google Scholar

[4] Kumar S, Dispenzieri A, Katzmann JA, et al. Serum immunoglobulin free light chain measurement in AL amyloidosis: prognostic value and correlations with clinical features. Blood 2010;116:5126–29.

'Serum immunoglobulin free light chain measurement in AL amyloidosis: prognostic value and correlations with clinical features ' (2010 ) 116 Blood : 5126 -29 et al .

  • Google Scholar

[5] Merlini G, Wechalekar AD, Palladini G. Systemic light chain amyloidosis: an update for treating physicians. Blood 2013;121: 5124–30.

'Systemic light chain amyloidosis: an update for treating physicians ' (2013 ) 121 Blood : 5124 -30 .

  • Google Scholar

[6] Kumar S, Dispenzieri A, Lacy MQ, et al. Revised Prognostic Staging System for Light Chain Amyloidosis Incorporating Cardiac Biomarkers and Serum Free Light Chain Measurements. J Clin Oncol 2012;30: 989–95.

'Revised Prognostic Staging System for Light Chain Amyloidosis Incorporating Cardiac Biomarkers and Serum Free Light Chain Measurements ' (2012 ) 30 J Clin Oncol : 989 -95 et al .

  • Google Scholar

[7] Palladini G, Perfetti V, Perlini S, Obici L, Lavatelli F, et al. The combination of thalidomide and intermediate-dose dexamethasone is an effective but toxic treatment for patients with primary amyloidosis (AL). Blood 2005;105:2949–51.

'The combination of thalidomide and intermediate-dose dexamethasone is an effective but toxic treatment for patients with primary amyloidosis (AL) ' (2005 ) 105 Blood : 2949 -51 et al .

  • Google Scholar

[8] Wechalekar AD, Goodman HJ, Lachmann HJ, Offer M, Hawkins PN, Gillmore JD. Safety and efficacy of risk-adapted cyclophosphamide, thalidomide and dexamethasone in systemic AL. amyloidosis. Blood 2007;109:457–64.

'Safety and efficacy of risk-adapted cyclophosphamide, thalidomide and dexamethasone in systemic AL ' (2007 ) 109 amyloidosis. Blood : 457 -64 .

  • Google Scholar

[9] Gibbs SDJ, Gillmore JD, Sattianayagam PT, et al. CTD versus Mel-Dex as upfront treatment in AL amyloidosis: a matched case-control study. Amyloid 2010;17.

'CTD versus Mel-Dex as upfront treatment in AL amyloidosis: a matched case-control study ' (2010 ) 17 Amyloid et al .

  • Google Scholar

[10] Dispenzieri A, Buadi F, Laumann K, et al. Activity of pomalidomide in patients with immunoglobulin lightchain amyloidosis. Blood 2012; 119: 5397–404.

'Activity of pomalidomide in patients with immunoglobulin lightchain amyloidosis ' (2012 ) 119 Blood : 5397 -404 et al .

  • Google Scholar

[11] Venner CP, Lane T, Foard D, et al. Cyclophosphamide, bortezomib, and dexamethasone therapy in AL amyloidosis is associated with high clonal response rates and prolonged progression-free survival. Blood 2012; 119: 4387–90.

'Cyclophosphamide, bortezomib, and dexamethasone therapy in AL amyloidosis is associated with high clonal response rates and prolonged progression-free survival ' (2012 ) 119 Blood : 4387 -90 et al .

  • Google Scholar

[12] Mikhael JR, Schuster SR, Jimenez-Zepeda VH, et al. Cyclophosphamide- bortezomibdexamethasone (CyBorD) produces rapid and complete hematologic response in patients with AL amyloidosis. Blood 2012;119:4391–94.

'Cyclophosphamide- bortezomibdexamethasone (CyBorD) produces rapid and complete hematologic response in patients with AL amyloidosis ' (2012 ) 119 Blood : 4391 -94 et al .

  • Google Scholar

[13] Rajkumar SV, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol 2014; 15:e538–48.

'International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma ' (2014 ) 15 Lancet Oncol : e538 -48 et al .

  • Google Scholar

[14] Landau H, Hassoun H, Rosezweig MA, et al. Bortezomib and dexamethasone consolidation following risk-adapted melphalan and stem cell transplantation for patients with newly diagnosed light-chain amyloidosis. Leukemia 2013;27:823–28.

'Bortezomib and dexamethasone consolidation following risk-adapted melphalan and stem cell transplantation for patients with newly diagnosed light-chain amyloidosis ' (2013 ) 27 Leukemia : 823 -28 et al .

  • Google Scholar

[15] Pallidini G, Merlini G. What is new in diagnosis and management of light chain amyloidosis. Blood 2016;128:159-68.

'What is new in diagnosis and management of light chain amyloidosis ' (2016 ) 128 Blood : 159 -68 .

  • Google Scholar

[16] Milani, P, Merlini G, Palladini G. Light Chain Amyloidosis. Mediterr J Hematol Infect Dis 2018;10:e2018022.

'Light Chain Amyloidosis ' (2018 ) 10 Mediterr J Hematol Infect Dis : e2018022.

  • Google Scholar

[17] Puła B, Dębek S, Jamroziak K. Zasady klasyfikacji i nazewnictwa amyloidoz. Hematologia 2018;9:167–72.

'Zasady klasyfikacji i nazewnictwa amyloidoz ' (2018 ) 9 Hematologia : 167 -72 .

  • Google Scholar

[18] Jamroziak K, Millani P, Puła B, Dębek S, Palladini G. Diagnostyka i leczenie amyloidozy AL. Hematologia 2018;9:181–95.

'Diagnostyka i leczenie amyloidozy AL ' (2018 ) 9 Hematologia : 181 -95 .

  • Google Scholar

[19] Łyczkowska-Piotrowska J, Salomon-Perzyński A, Końska A, Jamroziak K. Doksycyklina w terapii amyloidozy układowej z zajęciem serca. Hematologia 2018;9:202–7.

'Doksycyklina w terapii amyloidozy układowej z zajęciem serca ' (2018 ) 9 Hematologia : 202 -7 .

  • Google Scholar

[20] Dispenzieri A. How I treat POEMS syndrome. Blood 2012;119:5650–8.

'How I treat POEMS syndrome ' (2012 ) 119 Blood : 5650 -8 .

  • Google Scholar

XIX Makroglobulinemia waldenströma

Definicja

Makroglobulinemię Waldenströma (Waldenström macroglobulinemia – WM), według klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization – WHO) z 2008 roku, definiuje się jako współwystępowanie chłoniaka limfoplazmocytowego (lymphoplasmacytic lymphoma – LPL) zajmującego szpik kostny (bone marrow – BM) z gammapatią monoklonalną klasy IgM niezależnie od stężenia białka monoklonalnego.

Chłoniak limfoplazmocytowy jest nowotworem złożonym z małych limfocytów B, plazmocytoidalnych limfocytów i komórek plazmatycznych. Zwykle zajmuje on BM, a czasami węzły chłonne oraz śledzionę i jednocześnie nie spełnia kryteriów rozpoznania innego nowotworu z małych limfocytów B, mogącego również charakteryzować się plazmocytowym zróżnicowaniem komórkowym. Większość przypadków LPL przebiega z produkcją białka monoklonalnego klasy IgM (spełnione kryteria WM), a jedynie u mniej niż 5% chorych na LPL stwierdza się białko monoklonalne klasy IgA, IgG lub typ niewydzielający LPL.

Epidemiologia

Makroglobulinemia Waldenströma jest rzadkim nowotworem z dojrzałych limfocytów B, którego roczna zapadalność w Stamach Zjednoczonych szacowana jest na 3 przypadki na 1 mln osób, przy czym wskaźnik ten jest znacznie wyższy u mężczyzn niż u kobiet i wynosi odpowiednio 3,4 oraz 1,7 przypadków na 1 mln osób. Zapadalność na WM wzrasta wraz z wiekiem, u osób poniżej 45. roku życia szacowana jest na 0,1 przypadków/1 mln, a już powyżej 75. roku życia wzrasta do 36,3 przypadków na 1 mln na rok. W populacji europejskiej zapadalność na WM u mężczyzn szacuje się na 7,3 przypadków/1 mln, a u kobiet – na 4,2 przypadków/1 mln.

Etiopatogeneza

Nowotwór ten wywodzi się z klonalnej komórki B, która przeszła proces somatycznych hipermutacji w ośrodkach rozmnażania grudek chłonnych i prawdopodobnie miała kontakt z antygenem, ale której rozwój został zatrzymany przed ostatecznym różnicowaniem w kierunku komórki plazmatycznej. Analiza mutacji somatycznych w genach kodujących regiony zmienne łańcucha ciężkiego i lekkiego Ig wskazuje, że WM wywodzi się z komórki B pamięci immunologicznej, wykazującej ekspresję IgM+ i/lub IgM+ IgD+, która w procesie różnicowania nie jest zdolna do wejścia w tzw. etap zmiany klasy syntezowanych przeciwciał. U około 40%-50% chorych na WM wykazano obecność del 6q21–25. W regionie tym zidentyfikowano m.in. gen BLIMP-1 (B lymphocyte-induced maturation protein 1; PRDM 1) oraz TNFAIP3 (tumor necrosis factor α-induced protein 3; A20). Gen PRDM1 koduje czynnik transkrypcyjny hamujący aktywność genów zaangażowanych w proliferację komórkową i różnicowanie limfocytów B w kierunku komórek plazmatycznych. Z kolei TNFAIP3 jest genem supresorowym, którego inaktywacja prowadzi do konstytutywnej aktywacji jądrowego czynnika transkrypcyjnego κB (nuclear factor kappa B – NFκB) odgrywającego kluczową rolę w patogenezie WM. W ostatnich latach zidentyfikowano mutację pojedynczego nukleotydu w genie MYD88 (myeloid differentiation primary response) zlokalizowanym na chromosomie 3p22.2. Mutacja MYD88 L265P występuje u ponad 90% chorych na WM i może sprzyjać rozwojowi chłoniaka poprzez stymulację wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych, w które zaangażowana jest kinaza Brutona (Bruton kinase inhibitor – BTK) i konstytutywną aktywację NFκB. Mutacji MYD88 L265P nie obserwowano u chorych na SzP, stwierdzano ją natomiast u ok. 7% chorych na chłoniaka strefy brzeżnej (marginal zone lymphoma – MZL). Ponadto u 1/3 chorych na WM zidentyfikowano dodatkowe mutacje w genie CXCR4 dotyczące C-końcowego fragmentu receptora dla chemokiny CXC4. Wykazano, że rodzaj mutacji w genach MYD88 i CXCR4 ma implikacje kliniczne i wpływa na odpowiedź na leczenie ibrutynibem.

Rozpoznanie

Do rozpoznania WM niezbędne jest stwierdzenie obecności białka monoklonalnego klasy IgM w elektroforezie surowicy krwi lub immunofiksacji, niezależnie od jego stężenia oraz nacieku LPL w BM. Naciek może mieć charakter rozlany, śródmiąższowy lub guzkowy, zwykle międzybeleczkowy. Charakterystyczny jest równie zwiększony odsetek komórek tucznych zlokalizowanych zwykle wokół nacieków z limfocytów. Badanie szpiku kostnego musi być poparte badaniem immunofenotypowym metodą cytometrii przepływowej i/lub immunohistochemiczną. Charakterystyczny fenotyp komórek limfoidalnych przedstawia się następująco: sIgM+, CD10 +, CD19+, CD20+, CD22+, CD79+. Komórki limfoidalne w typowych przypadkach nie wykazują ekspresji CD10 i CD5, ale u ok. 40% chorych na WM limfocyty mogą mieć niewielką ekspresję antygenu CD5, jednak nie tak silną jak komórki przewlekłej białaczki limfocytowej (chronic lymphocytic leukemia, CLL), czy chłoniaka z komórek płaszcza (mantle cell lymphoma, MCL). Komórki plazmatyczne w nacieku chłoniakowym wykazują taką samą ekspresję łańcucha lekkiego Ig jak limfocyty, ale w przeciwieństwie do nich, mają na powierzchni antygeny CD138+ i CD38+. Komórki WM wykazują również ekspresję CD25+, CD27+, FMC7+, bcl2+, ale nie mają antygenów CD103-, CD23-, Bcl6-. Jednak u ok. 10-20% chorych stwierdza się antygen CD23+ i należy wówczas wykluczyć CLL. Pomocne przy rozpoznaniu WM, a szczególnie przy różnicowaniu z innymi chłoniakami, jest badanie cytogenetyczne wykonywane techniką FISH. U 40-50% chorych na WM stwierdza się bowiem del 6q21-25 (BLIMP-1), którą bardzo rzadko obserwuje się w innych nowotworach układu chłonnego.

U chorych na WM nie wykazano korelacji pomiędzy stężeniem białka IgM a stopniem nacieczenia szpiku przez komórki chłoniaka. Przy oznaczaniu stężenia IgM należy pamiętać, że na jego wielkość może mieć wpływ obecność w surowicy chorego zimnych aglutynin czy krioglobulin, dlatego też badania w tym kierunku powinno się wykonywać już przy rozpoznaniu. Białko Bence-Jonesa jest obecne w moczu chorych na WM, ale jego dobowe wydalanie zwykle nie przekracza 1 g, dlatego też nie zaleca się rutynowo elektroforezy moczu u większości pacjentów z WM. Oznaczanie stężenia łańcuchów lekkich w surowicy, które jest szeroko rozpowszechnione u chorych na PCM, nie jest rekomendowane w rutynowej diagnostyce WM. Leleu i wsp. wykazali wpływ stężenia łańcuchów lekkich w surowicy chorych na WM na czas wystąpienia progresji choroby i czas do uzyskania odpowiedzi na leczenie, ale ich prognostyczna rola wymaga dalszych badań.

Objawy kliniczne

Objawy kliniczne WM można podzielić na te, które wynikają z nacieczenia szpiku kostnego przez komórki chłoniaka oraz objawy związane z obecnością białka monoklonalnego klasy IgM (Tab. XXXIII). U chorych na WM bardzo często stwierdza się cytopenie we krwi obwodowej, w szczególności niedokrwistość. Około 15-20% chorych może mieć powiększoną śledzionę i/lub wątrobę oraz limfadenopatię. Obecność białka monoklonalnego IgM może prowadzić do objawów zespołu nadlepkości (hyperviscosity syndrome – HVS). Pacjenci ze stężeniem IgM > 50 g/l są w grupie wysokiego ryzyka rozwinięcia się tego zespołu i powinni być dokładnie monitorowani, w szczególności pod względem występowania krwawień z jamy nosowo-gradłowej, zaburzeń widzenia, bólów i zawrotów głowy, ataksji, encefalopatii i zaburzeń świadomości. U takich chorych należy ponadto wykonać badanie dna oka (poszerzenie żył siatkówki, krwawienia, wysięki) oraz oznaczyć lepkość surowicy (serum viscosity – SV). Chociaż nie wykazano bezpośredniej i prostej korelacji pomiędzy SV a objawami klinicznymi, to zaobserwowano, że u chorych z SV poniżej 4 mPa · s (norma ≤ 1,5 mPa · s) zwykle nie występują objawy HVS.

U części chorych na WM obecność białka monoklonalnego IgM może manifestować się jako neuropatia (dotyczy ok. 20-25% chorych), krioglobulinemia, wysypka skórna (zespół Schnitzlera), choroba zimnych aglutynin czy amyloidoza.

W bardzo rzadkich przypadkach WM obserwuje się nacieki komórek chłoniakowych w płucach (rozlane lub guzkowe nacieki, płyn w jamie opłucnowej, kaszel, duszność, bóle w klatce piersiowej), jelitach (zespół złego wchłaniania, biegunki, krwawienia) czy w ośrodkowym układzie nerwowym pod postacią zespołu Bing-Neel. Zespół ten charakteryzuje się bólami i zawrotami głowy, splątaniem, ataksją i podwójnym widzeniem, aż do wystąpienia śpiączki włącznie. Jest on zwykle spowodowany długo trwającym zespołem nadlepkości w przebiegu, którego dochodzi do wzrostu przepuszczalności ściany naczyń, co ułatwia powstawanie okołonaczyniowych nacieków z komórek limfoplazmocytowych.

Tabela XXXIII

Objawy kliniczne makroglobulinemii Waldenström

Table. XXXIII Clinical symptoms of Waldenström macroglobulinemia

PrzyczynaObjawy
Nacieczenie przez komórki chłoniaka• cytopenie
• objawy ogólne (gorączka, nocne poty, utrata wagi ciała)
• powiększenie węzłów chłonnych
• powiększenie śledziony, wątroby
Białko monoklonalne IgM• zespół nadlepkości
• krioglobulinemia
• choroba zimnych aglutynin
• neuropatia
• amyloidoza
Tabela XXXIV

Klasyfikacja makroglobulinemii Waldenströma i chorób związanych z obecnością białka monoklonalnego IgM

Table XXXIV. Classification of Waldenström macroglobulinemia and monoclonal IgM associated disorders

KryteriaMGUS IgMBezobjawowa WMObjawowa WMZespoły chorobowe zależne od IgM
Białko monoklonalne IgM< 3 g/dl≥ 3 g/dl++
Nacieczenie szpiku< 10%≥ 10%≥ 10%+/-*
Objawy związane z naciekami chłoniaka--+-
Objawy związane z IgM--+/-+

* klon limfocytów B wykrywany metodami cytometrii przepływowej lub PCR, przy braku morfologicznych cech nacieczenia szpiku przez komórki chłoniaka MGUS IgM (monoclonal gammapathy of undetermined significance) – gammapatia IgM o nieustalonym znaczeniu.

Tabela XXXV

Stratyfikacja chorych wg International Prognostic Staging System for Waldenström’s Macroglobulinemia

Tabel XXXV. Risk stratification acc. to International Prognostic Staging System for Waldenström’s Macroglobulinemia

Grupa ryzykaCzynniki ryzykaOdsetek chorych z 5-letnim całkowitym przeżyciem
Małe ryzyko0-1 czynników i wiek ≤ 65 lat87%
Pośrednie ryzyko2 czynniki lub wiek > 65 lat68%
Duże ryzyko3-5 czynników36%

Czynniki ryzyka wg IPSSWM: wiek > 65 lat, Hb <11,5 g/dL, PLT < 100 G/L, B2M > 3 mg/L i IgM > 70 g/L.

Hb – stężenie hemoglobin;

PLT – płytki krwi;

B2M – beta2mikroglobulina

Klasyfikacja makroglobulinemii Waldenströma i chorób związanych z obecnością monoklonalnego białka IgM

Biorąc pod uwagę obecność określonych objawów klinicznych lub też ich brak, chorych na WM można podzielić na objawowych, bezobjawowych (asymptomatycznych), pacjentów z tak zwanymi chorobami związanymi z obecnością białka IgM (IgM-related disorders) oraz na tych z IgM MGUS (Tab. XXXIV). Gammapatie IgM o nieustalonym znaczeniu rozpoznaje się u bezobjawowych chorych, u których stwierdza się białko IgM poniżej 3g/dl i naciek LPL oceniony w trepanobiopsji szpiku poniżej 10%, prawidłowe stężenie hemoglobiny i liczbę płytek krwi. Bezobjawową WM definiuje się jako obecność co najmniej 10% nacieku LPL stwierdzanego w trepanobiopsji szpiku i/lub obecność białka monoklonalnego IgM w stężeniu co najmniej 3 g/dl, ale bez współistnienia objawów klinicznych i cech uszkodzenia narządów charakterystycznych dla WM. Niektórzy chorzy mogą mieć objawy kliniczne wynikające z obecności nieprawidłowego białka IgM i jego biologicznych właściwości, a nie stwierdza się u nich innych objawów związanych z nacieczeniem narządów przez komórki chłoniakowe. U takich osób rozpoznaje się tak zwane choroby związane z obecnością monoklonalnego białka IgM, które najczęściej manifestują się jako obwodowe neuropatie, krioglobulinemia, choroba zimnych aglutynin (cold haemagglutinin disease – CHAD) lub pierwotna amyloidoza. Białko IgM występuje u tych chorych zwykle w niskim stężeniu i jest produkowane przez mały klon limfocytów B, niekiedy niewykrywalny w badaniu morfologicznym szpiku.

Międzynarodowy Indeks Prognostyczny dla makroglobulinemii Waldenströma

Uznanym wskaźnikiem prognostycznym dla WM jest Międzynarodowy Indeks Prognostyczny (International Prognostic Staging System for Waldenström’s Makroglobulinemia – IPSSWM), który obejmuje 5 niekorzystnych czynników ryzyka, takich jak wiek powyżej 65, stężenie hemoglobiny mniejsze lub równe 11,5 g/dl, liczba płytek mniejsza lub równa 100 G/l, stężenie β2-mikroglobuliny w surowicy powyżej 3 mg/l oraz stężenie białka monoklonalnego IgM powyżej 7 g/dl. W zależności od liczby ww. czynników wyodrębniono grupy chorych niskiego, pośredniego i wysokiego ryzyka oraz oszacowano prawdopodobieństwo 5-letniego OS (Tab. XXXV). Wskaźnika IPSSWM nie powinno się używać do podejmowania decyzji o rozpoczęciu leczenia systemowego.

Wskazania do rozpoczęcia leczenia

Wskazania do rozpoczęcia leczenia przedstawiono w tabeli XXXVI. Jeśli chory nie spełnia powyższych kryteriów, a jedynie wyniki badań laboratoryjnych, takie jak nieznaczne zmniejszenie stężenia Hb, ale powyżej 10 g/dl, lub umiarkowany wzrost stężenia IgM, wskazują na możliwy rozwój choroby objawowej, zaleca się regularną obserwację chorego.

Chorzy z bezobjawową WM powinni być obserwowani co 3 miesiące przez 1. rok od rozpoznania celem ustalenia ewentualnego tempa progresji, a następnie jeśli choroba jest stabilna odstępy pomiędzy wizytami kontrolnymi mogą być dłuższe.

Leczenie pierwszej linii

Wybór pierwszej linii leczenia zależy od tego, czy chory jest kandydatem do autoHSCT, czy w obrazie klinicznym dominują objawy cytopenii, czy też objawy związane z obecnością białka IgM. U chorych, u których planowane jest w przyszłości autoHSCT, nie zaleca się stosowania analogów zasad purynowych czy chlorambucylu à la long ze względu na potencjalne trudności w kolekcjonowaniu komórek macierzystych. Z kolei u chorych niebędących kandydatami do autoHSCT wybór terapii zależy nie tylko od obecności cytopenii czy wielkości stężenia IgM, ale także od występowania chorób towarzyszących. Rekomendacje dla poszczególnych grup chorych przedstawiono w tabeli XXXVII. Według aktualnych zaleceń ESMO

Tabela XXXVI

Wskazania do rozpoczęcia leczenia u chorych na makroglobulinemię Waldenströma

Tabel XXXVI. Indications to start treatment of Waldenström’s Macroglobulinemia patient

Wskazania kliniczne:
• objawy ogólne związane z chorobą, w tym gorączka powyżej 38oC trwającą bez uchwytnej przyczyny dłużej niż 2 tygodnie i/lub poty nocne i/lub chudnięcie, tj. utrata co najmniej 10% wagi ciała w czasie nie dłuższym niż 6 miesięcy i/lub osłabienie (fatigue);
• objawy zespołu nadlepkości;
• objawowe lub znaczne powiększenie węzłów chłonnych (najdłuższy wymiar ≥ 5cm);
• objawowa hepatomegalia i/lub splenomegalia;
• objawowa organomegalia i/lub objawowe nacieczenie narządu lub tkanki;
• obwodowa neuropatia spowodowana WM
Wskazania laboratoryjne:
• objawowa krioglobulinemia;
• choroba zimnych aglutynin;
• immunologiczna niedokrwistość hemolityczna i/lub immunologiczna małopłytkowość;
• nefropatia związana z WM;
• amyloidoza związana z WM;
• Hb ≤ 10 g/dl;
• PLT < 100 G/l;
• IgM > 60 g/L

Hb – stężenie hemoglobin

PLT – płytki krwi

Tabela XXXVII

Rekomendacje dotyczące leczenia pierwszej linii u objawowych chorych na makroglobulinemię Waldenströma

Table XXXVII. Recommendations for first-line treatment in symptomatic Waldenström macroglobulinemia

Grupy chorychLeczenie pierwszego wyboruLeczenie alternatywne
Chorzy kwalifikujący się do autoHSCTRCD, BR, R-BorD R-Bor
Chorzy z cytopeniami związanymi z WM lub organomegaliąRCD, RB*, R-Bor
Chorzy z objawowym HVS, krioglobulinemią lub zimnymi aglutyninamiR-BorD, RBFR lub FCR
Chorzy z neuropatią związaną z IgMR, RCDFR, RB
Chorzy starsi w złym stanie ogólnymRCD, Fludara p.o.R, Chl
Chorzy starsi niekwalifikujący się do leczenie dożylnegoFludara p.o.Chl

autoHSCT – autologiczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych; RCD – rytuksymab, cyklofosfamid, deksametazon; RB – rytuskymab, bendamustyna; R-Bor – rytuksymab, bortezomib; R-BorD – rytuksymab, bortezomib, deksametazon; FR – fludarabina, rytuksymab; FCR – fludarabina, cyklofosfamid, rytuksymab; Fludara p.o. – fludarabina doustna; R – rytuksymab; Chl – chlorambucyl; * bendamustyna nie jest refundowana przez NFZ u chorych na WM w pierwszej linii leczenia

oraz IWWM-8 w pierwszej linii leczenia powinien być stosowany jeden ze schematów immunochemioterapii, takich jak: RCD (rytuksymab, deksametazon, cyklofosfamid), R-Bor (rytuksymab, bortezomib) lub R-B (rytuksymab, bendamustyna).

Nie zaleca się już schematu R-CHOP (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winktystyna, prednizon) jako leczenia pierwszego wyboru. Rekomendacje dotyczące przewagi immunochemioterapii RB nad R-CHOP opierają się na wynikach prospektywnego, wieloośrodkowego, randomizowanego badania (StiL) opublikowanego w 2013 roku, w którym porównano oba schematy u chorych na chłoniaki powolne i MCL. Do badania włączono łącznie 549 chorych, w tym 41 chorych na LPL/WM (22 w grupie z RB i 19 z R-CHOP). Przy medianie obserwacji wynoszącej 45 miesięcy dla chorych na LPL/WM mediana PFS w grupie RB wynosiła 69,5 miesiąca, a w grupie R-CHOP 28,1 miesiąca (p = 0,0033). Dla całej grupy 549 chorych nie było statystycznych różnic w zakresie OS pomiędzy dwoma schematami leczenia, a mediana OS w żadnej z grup nie została jeszcze osiągnięta. Należy jednak podkreślić, że bendamustyna w Polsce jest refundowana w leczeniu pierwszej linii tylko u tych chorych na WM, u których są przeciwskazania do stosowania schematów zawierających antracykliny. Immunochemioterapia RB jest dobrze tolerowana nawet przez starszych chorych, a mielosupresja i infekcje są rzadziej obserwowane niż przy stosowaniu analogów puryn. U chorych starszych oraz pacjentów z niewydolnością nerek należy pamiętać o zmniejszeniu dawki bendamustyny.

W pierwszej linii leczenia rekomenduje się również schemat R-Bor lub R-BorD (nazywany inaczej BRD czyli bortezomib, rytuksymab, deksametazon), szczególnie u chorych z wysokim stężeniem IgM, z objawowym HVS, krioglobulinemią, chorobą zimnych aglutynin, amyloidozą i niewydolnością nerek lub u chorych młodych, u których wskazane jest unikanie analogów puryn i leków alkilujących. Według rekomendacji IWWM-8 zaleca się stosowanie bortezomibu podskórnie, 1 raz w tygodniu. Zalecane jest również stosowanie profilaktyki przeciw infekcjom wywołanym przez Herpes zoster. Leczenie pierwszej linii według schematu RCD jest skuteczne oraz bezpieczne i może być również stosowane u pacjentów starszych z chorobami współistniejącymi, jeśli tylko kwalifikują się do immunochemioterapii. Schemat RCD zaleca się w szczególności u pacjentów z cytopeniami towarzyszącymi WM, chociaż brak jest randomizowanych badań porównujących RCD z innymi schematami immunochemioterapii.

Rytuksymab w monoterapii, w pierwszej linii leczenia, jest zalecany u pacjentów z tzw. chorobami związanymi z obecnością IgM, w szczególności z neuropatią, a także u pacjentów starszych, z licznymi chorobami współistniejącymi, którzy nie kwalifikują się do immunochemioterapii.

Chemioterapia oparta na fludarabinie nie jest rekomendowana w leczeniu pierwszej linii u chorych kwalifikujących się do autoHSCT, stanowi natomiast opcję leczenia u chorych w dobry stanie ogólnym z nawrotem czy opornością choroby. U chorych starszych będących kandydatami do monoterapii lekami doustnymi, IWWM-7 podkreśla przewagę fludarabiny nad leukeranem.

Leczenie podtrzymujące rytuksymabem nie jest obecnie rekomendowane ani po zakończeniu leczenia pierwszej linii, ani kolejnej.

U wszystkich chorych, którzy mają objawy HVS należy przed rozpoczęciem immunochemioterapii wykonać plazmaferezę. Zaleca się również zabiegi plazmaferezy przed rozpoczęciem leczenia rytuksymabem, aby zapobiec wystąpieniu objawów zespołu „flare”, w szczególności u chorych ze stężeniem IgM powyżej 4 g/dl.

Leczenie kolejnej linii

W przypadku chorych z nawrotem lub opornością, IWWM-7 i IWWM-8 rekomendują kwalifikację do badań klinicznych z nowymi lekami. Poza badaniami klinicznymi wybór leczenia kolejnej linii zależy od rodzaju terapii zastosowanej w pierwszej linii, odpowiedzi na leczenie oraz czasu jej trwania, stanu ogólnego chorego i chorób towarzyszących, planowanej procedury autoHSCT. Powtórzenie terapii jest uzasadnione, jeśli wcześniejsza odpowiedź trwała co najmniej 12 miesięcy, natomiast jeżeli była krótsza, zaleca się zastosowanie chemioterapii zawierającej inne grupy leków. Należy unikać stosowania leków uszkadzających hematopoetyczne komórki macierzyste (hematopoietic stem cells – HSC), szczególnie u chorych, u których nie przeprowadzono wcześniejszej mobilizacji HSC. Wskazania do rozpoczęcia leczenia w nawrocie choroby są takie same jak te stosowane przy włączaniu leczenia pierwszej linii. Schematy, które zaleca się w kolejnych liniach leczenia są takie, jak dla pierwszej linii leczenia, a więc RCD, RB, R-Bor, R-BorD, a także FCR oraz monoterapię ibrutynibem, którego stosowanie w Polsce nie jest refundowane. Ponadto u chorych opornych na rytuksymab można rozważyć stosowanie ofatumumabu. Autologiczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych jest opcją terapeutyczną u chorych z chemiowrażliwym nawrotem. Uważa się, że chorzy, którzy otrzymali więcej niż 3 linie leczenia lub pacjenci z chemiooporną WM przed procedurą transplantacji nie odnoszą korzyści z autoHSCT. Obecnie brakuje prospektywnych badań, które dokładnie definiowałyby grupę chorych mogących odnieść największe korzyści z zastosowania wysokodawkowanej chemioterapii wspomaganej autoHSCT oraz miejsce takiej terapii w leczeniu chorych na WM, ale większość autorów rekomenduje wykonanie autoHSCT w pierwszym nawrocie choroby. Należy jednak podkreślić, że według rekomendacji IWWM-7 autoHSCT można także rozważać jako konsolidację leczenia pierwszej linii u młodych chorych z wysokim ryzykiem według IPSSWM i podwyższoną aktywnością LDH.

Allogeniczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych (allogeneic hematopoietic stem cell transplantation – allo-HSCT) jest procedurą obarczoną wysokim ryzykiem śmiertelności okołoprzeszczepowej i powinno być rozważane jedynie w kontekście badań klinicznych. Procedura ze zredukowanym kondycjonowaniem (reduced-intensity conditioning allo-HSCT – RIC-allo-HSCT), podobnie jak autoHSCT, może być brana pod uwagę u młodych chorych z agresywnym przebiegiem choroby (krótkie PFS, transformacja w chłoniaka rozlanego z dużych komórek B), w kolejnym nawrocie lub z pierwotną opornością choroby.

Literatura dodatkowa/ Further reading

[1] Swerdlow S, Campo E, Harris N, et al. (red.). WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC Press, Lyon 2008.

(red.). WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues , (IARC Press , Lyon 2008) et al .

  • Google Scholar

[2] TreonSP, Xu L, Yang G, et al. MYD88 L265P somatic mutation in Waldenström’s macroglobulinemia. N Engl J Med 2012;367:826–33.

'MYD88 L265P somatic mutation in Waldenström’s macroglobulinemia ' (2012 ) 367 N Engl J Med : 826 -33 et al .

  • Google Scholar

[3] Owen RG, Treon SP, Al-Katib A, et al. Clinicopathological definition of Waldenstrom’s macroglobulinemia: consensus panel recommendations from the Second International Workshop on Waldenstrom’s Macroglobulinemia. Semin Oncol 2003;30:110–15.

'Clinicopathological definition of Waldenstrom’s macroglobulinemia: consensus panel recommendations from the Second International Workshop on Waldenstrom’s Macroglobulinemia ' (2003 ) 30 Semin Oncol : 110 -15 et al .

  • Google Scholar

[4] Dimopoulos MA, Kyle RA, Anagnostopoulos A, Treon SP. Diagnosis and management of Waldenstrom’s macroglobulinemia. J Clin Oncol 2005;23:1564–77.

'Diagnosis and management of Waldenstrom’s macroglobulinemia ' (2005 ) 23 J Clin Oncol : 1564 -77 .

  • Google Scholar

[5] Leleu X, Xie W, Bagshaw M, et al. The role of serum immunoglobulin free light chain in response and progression in Waldenstrom macroglobulinemia. Clin Cancer Res 2011;17:3013–8.

'The role of serum immunoglobulin free light chain in response and progression in Waldenstrom macroglobulinemia ' (2011 ) 17 Clin Cancer Res : 3013 -8 et al .

  • Google Scholar

[6] Leblond V, Kastritis E, Advani R, et al. Treatment recommendations from the Eighth International Workshop on Waldenström’s Macroglobulinemia. Blood 2016;128:1321–8.

'Treatment recommendations from the Eighth International Workshop on Waldenström’s Macroglobulinemia ' (2016 ) 128 Blood : 1321 -8 et al .

  • Google Scholar

[7] Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, et al. Study group indolent Lymphomas (StiL). Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2013;381:1203–10.

'Study group indolent Lymphomas (StiL) ' (2013 ) 381 Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet : 1203 -10 et al .

  • Google Scholar

[8] Kastritis E, Gavriatopoulou M, Kyrtsonis MC, et al. Dexamethasone, rituximab, and cyclophosphamide as primary treatment of Waldenström macroglobulinemia: final analysis of a phase 2 study. Blood 2015;126:1392–4.

'Dexamethasone, rituximab, and cyclophosphamide as primary treatment of Waldenström macroglobulinemia: final analysis of a phase 2 study ' (2015 ) 126 Blood : 1392 -4 et al .

  • Google Scholar

[9] Treon SP, Castillo JJ. What should be the goal of therapy for Waldenström macroglobulinemia? Complete remission should be the goal of therapy. Blood Advances 2017;1:2486–90.

'What should be the goal of therapy for Waldenström macroglobulinemia? Complete remission should be the goal of therapy ' (2017 ) 1 Blood Advances : 2486 -90 .

  • Google Scholar

[10] Kastritis E, Leblond V, Dimopoulos MA, et al. Waldenström’s macroglobulinaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2018;29:iv41–iv50.

'Waldenström’s macroglobulinaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up ' (2018 ) 29 Ann Oncol : iv41–iv50 et al .

  • Google Scholar

If the inline PDF is not rendering correctly, you can download the PDF file here.

OPEN ACCESS

Journal + Issues

Search

  • View in gallery

    Ocena cytogenetycznych cech rokowniczych w szpiczaku plazmocytowym. A. Badanie podstawowe: FISH z minimalnym zestawem sond DNA. Algorytm diagnostyczny. B. Badanie rozszerzone: FISH z optymalnym zestawem sond DNA (uzupełnienie: Kariotyp)

    Fig. 1. Evaluation of cytogenetic prognostic features in plasma myeloma. A. Basic study: FISH with minimal set of DNA probes. Diagnostic algorithm. B. Extended study: FISH with optimal set of DNA probes (supplement: Kariotyp)

  • View in gallery

    Algorytm postępowania leczniczego u chorych z nowo rozpoznanym szpiczakiem plazmocytowym

    Fig. 2. Treatment algorithm for newly diagnosed multiple myeloma patients

  • View in gallery

    Podział nefropatii spowodowanych obecnością białka monoklonalnego

    Fig. 3. Spectrum of manifestations of nephropathies with monoclonal immunoglobulin deposits

  • View in gallery

    Algorytm diagnostyczny u chorego z podejrzeniem pierwotnej, układowej amyloidozy łańcuchów lekkich

    Fig. 4. Diagnostic algorithm for evaluating patient with suspected AL amyloidosis

    FLC (free light chain): wolne łańcuchy lekkie; MGUS: gammapatia monoklonalna o nieokreślonym znaczeniu; SzP: szpiczak plazmocytowy; NT-proBNP: N-końcowy propeptyd natriuretyczny typu B

  • View in gallery

    Algorytm leczenia chorych na zespół POEMS

    Fig. 5. The algorithm for patient with POEMS syndrome