Zastosowanie infuzyjnego schematu chemioterapii DA-EPOCH w leczeniu chłoniaków agresywnych

Open access

Streszczenie

Wstęp

Standardowe leczenie chłoniaków nie-Hodgkinowskich (non-Hodgkin lymphoma, NHL) oparte jest na stosowanym od ponad 30 lat schemacie CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone). W przypadku niektórych podtypów NHL, wyniki leczenia schematami CHOP-podobnymi są niewystarczające lub wymagają zastosowania uzupełniającej radioterapii. W latach 90-tych XX wieku wprowadzono do praktyki schematy leczenia polegające na podawaniu cytostatyków w długotrwałych wlewach i dawkach dostosowanych do parametrów farmakodynamicznych.

Celem pracy było przedstawienie doświadczenia jednego ośrodka w stosowaniu schematu DA-EPOCH (dose adjusted etoposide, prednisone, vincristine, cyclophosphamide, doxorubicin) w leczeniu NHL.

Materiały i metody

Poddano obserwacji 13 chorych leczonych z powodu trzech różnych podtypów NHL: pierwotnego chłoniaka śródpiersia, chloniaka „szarej strefy“ oraz anaplastycznego chłoniaka z dużych limfocytów T. Chory z NHL z komórek T otrzymał schemat DA-EPOCH, chorzy z NHL B-komórkowymi DA-EPOCH z dodatkiem rituximabu. Ocenę odpowiedzi przeprowadzono metodą pozytonowej tomografii emisyjnej.

Wyniki

W okresie 22 miesięcy podano łącznie 94 cykle DA-EPOCH (+/-R). U wszystkich pacjentów w czasie leczenia zaobserwowano neutropenię poniżej 0,5 G/l. Spośród 13 pacjentów, u 12 oceniono odpowiedź po zakończeniu leczenia. Całkowitą odpowiedź metaboliczną uzyskano u 9 chorych, a u 2 odpowiedź częściową. Całkowity odsetek odpowiedzi wyniósł 91%. U 1 pacjentki zaobserwowano progresję NHL. Obserwowano nieznaczną toksyczność leczenia, głównie hematologiczną. Nie zaobserwowano zgonów związanych z chemioterapią.

Wnioski

Zebrane doświadczenia pozwalają uznać schemat DA-EPOCH za bezpieczny, skuteczny i łatwy do stosowania w warunkach oddziału szpitalnego.

Wstęp

Podstawowym schematem chemioterapii stosowanym w leczeniu agresywnych chłoniaków nie-Hodgkinowskich(abstr) (non-Hodgkin lymphoma, NHL) jest, od ponad 30 lat schemat cyklofosfamid-winkrystyna-doksorubicyna-prednizon (CHOP). Na przestrzeni lat podejmowano próby poprawy skuteczności leczenia pierwszej linii poprzez zwiększanie liczby podawanych cytostatyków lub intensywności dawek. Badane w latach 70-tych i 80-tych, tak zwane schematy trzeciej generacji nie okazały się skuteczniejsze niż uznawany za standard schemat CHOP [1,2]. Przełomem w leczeniu większości chłoniaków wywodzących się z limfocytów B było dodanie rituximabu (R) do schematu CHOP [3,4,5], a w przypadku niektórych agresywnych chłoniaków T-komórkowych dodanie etopozydu [6,7]. Wydaje się to zwiększać efektywność terapii. Nadal poszukuje się skuteczniejszych metod leczenia indukcyjnego NHL.

W badaniach in vitro przeprowadzonych przez Lai i wsp. na różnych liniach komórkowych raka okrężnicy, w tym opornych na adriamycynę, stwierdzono zależność między czasem ekspozycji na lek a cytotoksycznością. Ekspozycja na lek (iloczyn stężenia i czasu ) w przypadku leczenia ciągłego przez 7 dni była 9-krotnie mniejsza niż przy wlewie 3 godzinnym, przy uzyskaniu tego samego odsetka zabitych komórek raka. Obserwacja ta dotyczyła linii komórkowych, w których mechaniżm oporności warunkowany był obecnością glikoproteiny-P[8]LS 180, DLD-I, and HCT-15. Badania te doprowadziły do opracowania przez Wilsona i wsp. schematu etopozyd-predniżon-winkrystyna-cyklofosfamid-doksorubicyna (EPOCH), w którym cyklofosfamid i prednizon podawano w iniekcjach, a pozostałe leki w 96 godzinnym wlewie ciągłym[9]. W przeprowadzonym badaniu II fazy, 74 chorych z nawrotowymi lub opornymi postaciami NHL, u których zastosowano wcześniej schematy składające się z podobnych leków, leczono schematem EPOCH. Wykazano, że u pacjentów z opornymi i nawrotowymi NHL (relapsed/refractory non-hodgkin lymphoma, R/R NHL) schemat infuzyjny może przełamać oporność, przy dobrej tolerancji leczenia[9]. Spośród 70 pacjentów, u których możliwa była ocena odpowiedzi, 27% osiągnęło całkowitą odpowiedź (complete response, CR), 60% osiągnęło częściową odpowiedź (partial response, PR). W podgrupie pacjentów z nawrotem choroby całkowity odsetek odpowiedzi wynosił 100% (overall response rate, ORR) (w tym 76% CR). Toksyczność schematu określono jako akceptowalną. Wystąpiły głównie hematologiczne zdarzenia niepożądane - neutropenię zanotowano w 51% cykli leczenia, a w 17% gorączkę neutropeniczną. Toksyczności ze strony innych układów były minimalne.

Podobne badanie przeprowadzili Sparano i wsp., wykorzystując w leczeniu pacjentów z R/R NHL oraz pacjentów ze świeżo rozpoznanym NHL o wysokim ryzyku, schemat infuzyjny składający się z cyklofosfamidu, doksorubicyny i ifosfamidu (CDE). Autorzy również wykazali wysoką skuteczność leczenia infuzyjnego [10].

Badania farmakokinetyki doksorubicyny i etopozydu wykazały znaczną zmienność parametrów farmakokinetycznych między pacjentami [11] we conducted a controlled trial of dexverapamil, an inhibitor of the mdr-1 gene product, P-glycoprotein (Pgp. W 1989 roku Ackland i wsp. zaproponowali model pozwalający na powiązanie parametru farmakodynamicznego – nadiru neutrofili po podaniu chemioterapii – z parametrem farmakokinetycznym – średnim maksymalnym stężeniem doksorubicyny w stanie stacjonarnym podczas długotrwałych wlewów dożylnych [12]. Występująca pomiędzy pacjentami zmienność cech farmakokinetycznych podczas długotrwałych wlewów powoduje zmniejszenie skuteczności leczenia u osób z większym niż średnia klirensem leku i zwiększenie ryzyka działań niepożądanych u osób z klirensem niższym. Aby uniknąć tej zmienności, Wilson i wsp. zaproponowali strategię opartą na dostosowaniu dawek leków wykorzystywanych w schemacie EPOCH (z wyjątkiem winkrystyny i prednizonu, podawanychw stałych dawkach) do obserwowanego nadiru neutrofili i płytek krwi po poprzedzającym cyklu [13] schedule, and pharmacokinetics would improve outcome in patients with large B-cell lymphomas. A prospective multi-institutional study of administration of etoposide, vincristine, and doxorubicin for 96 hours with bolus doses of cyclophosphamide and oral prednisone (EPOCH therapy. Schemat chemioterapii EPOCH z podaniem leków w dawkach dostosowywanych, z lub bez dodatku rituximabu (DA-EPOCH(-R), dose adjusted -EPOCH - rituximab) jest leczeniem wykorzystującym długotrwałą infuzję cytostatyków, z modyfikacją dawek w kolejnych cyklach na podstawie obserwowanych parametrow farmakodynamicznych.

Celem pracy jest przedstawienie wyników zastosowania schematu DA-EPOCH(-R) u pacjentów leczonych z powodu NHL w Klinice Hematologii i Transplantologii w Gdańsku.

Pacjenci i metody

Grupa badana

Od kwietnia 2015 do stycznia 2017 roku w Klinice Hematologii i Transplantologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego leczono 13 pacjentów z wykorzystaniem schematu R-DA-EPOCH (12 pacjentów) lub DA-EPOCH (1 pacjent). Do leczenia zakwalifikowano chorych z: noworozpoznanym pierwotnym chłoniakiem śródpiersia z dużych limfocytów B (primary mediastinal B-cell lymphoma, PMBCL) [14] but the inadequacy of immunochemotherapy alone has resulted in routine consolidation with mediastinal radiotherapy, which has potentially serious late effects. We aimed to develop a strategy that improves the rate of cure and obviates the need for radiotherapy. \\n\\nMETHODS: We conducted a single-group, phase 2, prospective study of infusional dose-adjusted etoposide, doxorubicin, and cyclophosphamide with vincristine, prednisone, and rituximab (DA-EPOCH-R obciążonych dodatkowym ryzykiem wtórnych nowotworów (palenie papierosów, wywiad rodzinny w kierunku nowotworów płuc lub raka piersi u kobiet), pacjentów z noworozpoznanym chłoniakiem z komórek B, nieklasyfikowalnym, z cechami pośrednimi między chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B a chłoniakiem Burkitta (BCLU-DLBCL/ BL, B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma) oraz pacjentów z chłoniakiem z komórek B, nieklasyfikowalnym, z cechami pośrednimi między chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B a chłoniakiem Hodgkina(BCLU-DLBCL/cHL, B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and classical Hodgkin lymphoma). Schemat zastosowano także u jednego chorego z chłoniakiem z obwodowych komórek T, (PTCL, peripheral T-cell lymphoma), z bardzo dużą masą guza oraz licznymi czynnikami wysokiego ryzyka, leczonego 5 lat wcześniej z powodu chłoniaka grudkowego. Charakterystykę grupy leczonej przedstawia Tabela 1.

Tabela 1

Charakterystyka pacjentów.

Table 1. Patients characteristics.

CechaLiczba pacjentów (n=13)
Płeć (K:M)6:7

Wiek
>=604
<609

Typ
PMBCL6
BCLU-DLBCL/BL5
BCLU-DLBCL/cHL1
ALCL, ALK+1

Stadium choroby
I/II7
III/IV6

Schemat leczenia

Zastosowano schemat leczenia opisany wcześniej przez Wilsona i wsp.[13]. Dawki etopozydu, doksorubicyny i cyklofosfamidu były zwiększane o 20% w stosunku do dawki z poprzedniego cyklu, do momentu wystąpienia nadiru bezwzględnej liczby neutrofili (ANC, absolute neutrophil count) poniżej 0,5G/l i/lub nadiru płytek poniżej 25G/I. W przypadku wystąpienia nadiru płytek poniżej 25G/I, zmniejszano o 20% dawki leków stosowane w poprzednim cyklu. Dawka cyklofosfamidu mogła być obniżona do 80% dawki wyjściowej, natomiast doksorubicyny i etopozydu do 100% dawki wyjściowej (tabela 2). Winkrystyna nie podlegała dostosowywaniu dawki, ale nie ograniczano dawki maksymalnej. Leki podawano we wlewie ciągłym przez 4 dni (96 godzin).

Tabela 2

Modyfikacja dawek w schemacie DA-EPCH

Table 2. Dose modifications in DA-EPOCH regimen

Poziom dawki% dawki wyjściowej cytostatyków
-264% cyklofosfamid, 100% pozostałe
-180% cyklofosfamid, 100% pozostałe
1100
2120
3144
4173
5207
6248

Prednizon był stosowany doustnie dwa razy dziennie przez 5 dni. Cyklofosfamid podawano w postaci krótkiego wlewu dożylnego. W co drugim cyklu, w ramach profilaktyki zajęcia ośrodkowego układu nerwowego, podawano metotreksat - 12 mg, arabinozyd cytozyny - 40 mg i deksametazon - 4 mg do kanału kręgowego. W celu utrzymania wysokiej względnej intensywności dawki wszyscy chorzy otrzymywali rutynowo G-CSF (filgarstim, pegfilgarstim lub lipegfilgrastim). W profilaktyce przeciwinfekcyjnej stosowano acyklowir i kotrimoxazol oraz w ramach profilaktyki zespołu lizy guza allopurinol i płyny infuzyjne., w trakcie dwóch pierwszych cykli. Wszyscy chorzy, którzy nie otrzymywali beta-blokerów i inhibitorów konwertazy w ramach wcześniejszego leczenia, rozpoczynali przyjmowanie metoprololu w postaci o przedłużonym uwalnianiu w dawce 25mg oraz ramiprylu w dawce 5mg dziennie. Przed rozpoczęciem leczenia implantowano cewnik centralny trójdrożny lub port naczyniowy. Leki podawano w pompach infuzyjnych (winkrystyna, doksorubicyna) i pompach kroplowych (rituximab, etopozyd, cyklofosfamid). Nie mieszano cytostatyków w jednym pojemniku ze względu na przeszkody formalne, pod postacią zapisów w charakterystykach produktów leczniczych. Przed rozpoczęciem i po zakończeniu leczenia wykonywano badanie EKG i echokardiograficzne. Zaplanowano wykonanie oceny odpowiedzi za pomocą wielorzędowej tomografii komputerowej wspomaganej środkiem kontrastowym (TK) po czwartym cyklu leczenia. W przypadku zaobserwowania CR, podawano kolejne 2 cykle, w przypadku PR, po kolejnych 2 cyklach powtarzano TK. W przypadku dalszej redukcji rozmiarów guza podawano kolejne 2 cykle leczenia (maksymalnie 8).

Leczenie konsolidujące

W przypadku pacjentów z PTCL, BCLU-DLBCL/BL i BCLU-DLBCL/cHL, w dobrym stanie ogólnym, zaplanowano konsolidację uzyskanej odpowiedzi za pomocą chemioterapii wysokodawkowanej z wspomaganiem przetoczeniem komórek macierzystych hematopoezy (autologous stem cells transplantation, ASCT). W przypadku chorych z PMBCL z dodatnim wynikiem badania PET po zakończeniu terapii, plan leczenia przewidywał radioterapię radykalną na śródpiersie i zajęte węzły chłonne.

Po zakończeniu leczenia schematem DA-EPOCH-(R) oceniano odpowiedź za pomocą klasyfikacji Lugano[15]staging, and response assessment of patients with Hodgkin lymphoma (HL. Badanie TK wykonywano około 4 tygodnie po zakończeniu leczenia, natomiast badanie PET po 8-12 tygodniach, zgodnie z danymi z piśmiennictwa. [16,17]

Wyniki

Łącznie podano 94 cykli leczenia, u wszystkich pacjentów uzyskując farmakodynamiczny punkt końcowy, czyli nadir ANC poniżej 0,5 G/l: 100% pacjentów osiągnęło trzeci poziom dawki, trzech chorych 5 poziom dawki, czyli 207% dawki wyjściowej doksorubicyny, etopozydu i cyklofosfamidu. U 4 pacjentów wystąpił farmakodynamiczny punkt końcowy bezpieczeństwa, czyli małopłytkowość poniżej 25G/l, co warunkowało redukcję dawki o 20% (1 poziom).

Spośród 13 pacjentów, ukończono zaplanowane leczenie u 12. ORR wynosił 91% (11/12). U 8 pacjentów uzyskano całkowitą odpowiedź metaboliczną w badaniu PET, u dwóch zanotowano częściową odpowiedź. W przypadku jednej chorej z PMBCL z dodatnim wynikiem PET, przeprowadzona weryfikacja patomorfologiczna masy resztkowej w śródpiersiu nie potwierdziła obecności komórek chłoniaka i stwierdzono CR. Wyniki leczenia, przedstawiono w Tabeli 3. U 5 chorych zastosowano w konsolidacji leczenia ASCT, u 1 radioterapię.

Tabela 3

Struktura odpowiedzi na leczenie u 12 ocenionych pacjentów.

Table 3. Response patterns in 12 evaluated patients

Typ histopatologicznyOdpowiedź po zakończeniu leczenia – n
CRPRPD
DLBCL/BL311
DLBCL/cHL1
PMBCL5
ALCL1

W dotychczasowej obserwacji progresja choroby po zakończeniu leczenia wystąpiła u jednej osóby z BCLU-DLBCL/BL. Progresję wykryto w okresie przygotowania do ASCT. Chorą po zastosowaniu leczenia ratunkowego, poddano sekwencyjnemu wysokodawkowanemu leczeniu z przeszczepieniem autologicznych komórek macierzystych hematopoezy i następnie alogenicznych od dawcy niespokrewnionego. Jedyny pacjent z chłoniakiem T-komórkowym: PTCL w stadium IV, IPI-5 po zakończeniu leczenia uzyskał całkowitą odpowiedź metaboliczną i został poddany ASCT. Chory zmarł 3 miesiące po ASCT z powodu zapalenia płuc o etiologii wirusowej (wirus Coxsackie).

Toksyczność

Leczenie było dobrze tolerowane. Najczęściej występujące zdarzenia niepożądane przedstawiono w Tabeli 4.

Tabela 4

Zdarzenia niepożądane obserwowane podczas terapii

Table 4. Patterns of observed adverse events

TypLiczba pacjentów
Infekcje stopnia 3 i 4, łącznie:4
Gorączka neutropeniczna – stopień 32
Zapalenie płuc - stopień 32
Inne infekcje G1-25
Inne
Bóle kostne3
Duszność („flare reaction“)2
Zespół lizy guza1
Wynaczynienie cytostatyków1
Niewydolność nerek1
Przetoka tętniczo-żylna1
Zakrzepica żył głębokich1

Powikłania infekcyjne były najczęstszym rodzajem zdarzeń niepożądanych. Łącznie wystąpiło 9 epizódow infekcyjnych: 0 w stopniu 4, 4 w stopniu 3, oraz 5 w stopniach 1-2. Epizody zapalenia płuc wystąpiły u pacjentek z zajęciem tkanki płucnej przez PMBCL w początkowych cyklach leczenia. Żaden z epizodów infekcyjnych nie spowodował wydłużenia cyklu, pacjenci otrzymali kolejne leczenie w 22 dniu cyklu. Zanotowano 2 zdarzenia niepożądane związane z implantacją centralnego cewnika naczyniowego lub jego nieprawidłowym działaniem: wynaczynienie doksorubicyny, winkrystyny i etopozydu oraz wystąpienie przetoki naczyniowej tętniczo-żylnej. Wynaczynienie cytostatyków leczone było wg standardowej procedury szpitala i zagoiło się bez konieczności interwencji chirurgicznej do czasu podania kolejnego cyklu. Przetoka tętniczo-żylna wystąpiła na żyle udowej, w miejscu implantacji centralnego cewnika żylnego. Zastosowano opatrunek uciskowy przez 24 godziny, uzyskując zamknięcie przetoki. Interwencja chirurgiczna nie była konieczna.

Zespół bólowy

W przypadku 3 pacjentów zaobserwowano występowanie zespołu nasilonych uogólnionych dolegliwości bólowych. Bóle dotyczyły kości, stawów, jamy brzusznej, głowy, klatki piersiowej. Występowały na początku leczenia, w 1 i 2 cyklu. Dotyczyły 1 pacjenta z BCLU-DLBCL/BL, 1 pacjenta z PTCL i 1 chorej z PMBCL. Analiza wywiadu zebranego z pacjentami oraz przejściowy charakter dolegliwości wskazywały na dwie możliwe przyczyny: zespól „flare“ oraz reakcję na stosowany w profilaktyce G-CSF.

Zaostrzenie przewlekłej choroby nerek

Zaobserwowano 2 epizody zaostrzenia przewlekłej niewydolności nerek u 64 letniego pacjenta z rozpoznanym BCLU-DLBCL/ BL w stopniu zaawansowania II, chorującego na przewlekłą chorobę nerek w stopniu G3a, wtórną do nadciśnienia tętniczego i cukrzycy typu 2. Obniżenie szacunkowego współczynnika filtracji kłębuszkowej (eGFR, estimated glomerular filtration rate) do 30 ml/ min/1,73m2 wykryto w trakcie rutynowych badań przed kolejnym cyklem leczenia. Po nawodnieniu pacjenta uzyskano powrót eGFR do wartości wyjściowych - 50 ml/min/1,73m2.

Zakrzepica żył głębokich

Odnotowano 1 epizod zakrzepicy żyły podobojczykowej lewej, niezwiązany z cewnikiem centralnym. Do zakrzepicy doszło w podczas 3 cyklu DA-R-EPOCH u 64 letniego pacjenta z rozpoznanym BCLU-DLBCL/BL w trakcie stosowania profilaktyki przeciwzakrzepowej dalteparyną.

Zespół lizy guza

Pomimo zastosowania profilaktyki zaobserwowano 1 epizod zespołu lizy guza u 43 letniego pacjenta z ALCL w stopniu zaawansowania IV z bardzo dużą masą nowotworu (liczne zmiany o średnicy powyżej 10 cm). Do stosowanego leczenia dołączono rasburykazę w dawce łącznej 6 mg uzyskując trwałą normalizację parametrów laboratoryjnych.

Zaburzenia cyklu miesięcznego

U wszystkich 6 leczonych kobiet zanotowano brak krwawień miesięcznych w trakcie terapii. U 5 z nich miesiączka powróciła w toku dalszej obserwacji.

Omówienie

Przedstawiona grupa pacjentów składała się z chorych, u których na podstawie przesłanek z piśmiennictwa[13]schedule, and pharmacokinetics would improve outcome in patients with large B-cell lymphomas. A prospective multi-institutional study of administration of etoposide, vincristine, and doxorubicin for 96 hours with bolus doses of cyclophosphamide and oral prednisone (EPOCH therapy[18] odstąpiono od standardowego leczenia schematem CHOP+/-R. Dla chorych z PMBCL czynnikiem decydującym było rodzinne obciążenie występowaniem raka piersi lub płuc lub palenie papierosow. Uwzględniano również osobiste preferencje pacjenta. PMBCL jest odrębnym podtypem NHL zbliżonym patogenetycznie do klasycznego chłoniaka Hodgkina. Obserwacje wskazują, że do uzyskania adekwatnej kontroli choroby, chemioterapia powinna być uzupełniana radioterapią na okolicę śródpiersia. Takie postępowanie niesie za sobą ryzyko odległych powikłań związanych z toksycznością promieniowania względem serca, płuc czy gruczołów piersiowych.[18] Poszukując leczenia wolnego od radioterapii Dunleavy i wsp. [14] zaproponowali leczenie I rzutu za pomocą 6 do 8 cykli DA-EPOCH-R. Celami pierwszorzędowymi badania były ocena OS i przeżycia bez zdarzeń (event free survival, EFS). Przy medianie długości obserwacji 63 miesiące (zakres 3 do 156), zaobserwowano EFS 93% i OS 97%. Zastosowanie DA-R-EPOCH pozwoliło na uniknięcie radioterapii u 96% pacjentów przy zachowaniu bardzo dobrych i trwałych odpowiedzi. W naszej analizie wszyscy pacjenci z PMBCL uzyskali CR bez zastosowania radioterapii, co jest zgodne z wnioskiem autorów, że DA-EPOCH-R jest wysoce skutecznym schematem w tej grupie chorych i pozwala na uniknięcie uzupełniającego napromieniania śródpiersia.

Zaburzenia płodności po leczeniu chemicznym są szczególnym problemem u kobiet w wieku rozrodczym, kiedy występowanie PMBCL jest częstsze. W 2016 roku Gharwan i wsp. [19] opublikowali raport dotyczący badania wpływu DA-EPOCH-R na funkcje rozrodcze 28 kobiet przed menopauzą, leczonych z powodu PMBCL. Badanie za pomocą ankiety oraz pomiaru stężeń przysadkowych i jajnikowych hormonów płciowych oceniało pozostałą rezerwę jajnikową, obecność miesiączki oraz liczbę ciąż i urodzonych dzieci. Spośród 15 pacjentek, które przestały miesiączkować w trakcie leczenia, u 10 (67%) cykle miesięczne powróciły do normy, zanotowano 11 ciąż, wszystkie bez konieczności zastosowania technik wspomaganego rozrodu. U większości pacjentek leczonych przed 40 r.ż. profil hormonalny powracał do wartości typowych dla okresu rozrodczego po 4-18 miesiącach od zakończenia leczenia. Autorzy konkludują, że schemat DA-EPOCH-R cechuje się niższą toksycznością wobec układu rozrodczego niż schematy intensywne. Krótki okres obserwacji naszej niewielkiej grupy nie pozwala na wyciągnięcie wniosków, co do toksyczności wobec gonad.

W przypadku chorych z heterogennej grupy chłoniaków o złym rokowaniu, decyzje o wdrożeniu leczenia bardziej intensywnego niż CHOP-R, ale mniej toksycznego niż schematy z wysokimi dawkami metotreksatu, podejmowano po uwzględnieniu wieku, obciążeń oraz logistycznych możliwości utrzymania względnej intensywności dawki. Klasyfikacja WHO z 2008 roku zawiera kategorię, BCLU-DLBCL/BL, mającą tymczasowo zebrać NHL o agresywnej naturze, które z różnych powodów nie powinny być rozpoznawane jako DLBCL lub BL.[20] Część przypadków w tej bardzo heterogennej kategorii to chłoniaki, w których występują rearanżacje genów MYC oraz BCL2 i/lub BCL6. Współwystępowanie rearanżacji MYC z BCL2 (lub rzadziej BCL6) określane jest jako „double hit lymphoma” (DH), natomiast wszystkich trzech translokacji jako „triple hit lymphoma” (TH). Inną podgrupą są chłoniaki o cechach patomorfologicznych DLBCL, ale wykazujących także zmiany morfologiczne i immunofenotypowe charakterystyczne dla BL, jak bardzo wysoka ekspresja Ki-67 lub obecność CD10. Cześć przypadków BL charakteryzująca się nietypowymi cechami immunofenotypowymi takimi jak słaba ekspresja BCL2 lub występowanie markerów T-komórkowych CD4 i CD5 także jest zaliczana do chłoniaków BCLU-DLBCL/BL.[21] chromosomal translocations are biologic and diagnos-tic hallmarks of disease. An intriguing subset is formed by the so-called double-hit (DH Wspólną cechą kliniczną wszystkich podgrup BCLU-DLBCL/BL jest złe rokowanie i agresywny przebieg. [22, 23]cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (R-CHOP

Zastosowanie standardowego leczenia indukcyjnego R-CHOP w chłoniakach BCLU-DLBCL/BL i DH/TH wiąże sią z gorszymi wynikami niż w przypadkach DLBCL bez rearanżacji lub nadekspresji MYC. Wykorzystanie bardziej intensywnych schematów chemioterapii, jak stosowane w BL, wydaje się być uzasadnione. Najczęściej proponowanymi schematami są R-Hyper-CVAD (rituximab, hiper-frakcjonowany cyklofosfamid, winkrystyna, doksorubicyna, deksametazon)[24]also known as double-hit or MYC/BCL2 B-cell lymphomas, are uncommon neoplasms. We report our experience with 60 cases: 52 MYC/BCL2 B-cell lymphomas and 8 tumors with extra MYC signals plus IGH@BCL2 or MYC rearrangement plus extra BCL2 signals/copies. There were 38 men and 22 women with a median age of 55 years. In all, 10 patients had antecedent/concurrent follicular lymphoma. Using the 2008 World Health Organiżation classification, there were 33 B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma (henceforth referred to as unclassifiable, aggressive B-cell lymphoma, CODOX-M/IVAC (cyklofosfamid, winkrystyna, doksorubicyna, metotreksat naprzemiennie z ifosfamidem, etopozydem arabinozydem cytozyny) [25]. Jednakże, szczególnie w przypadku chorych starszych, tolerancja takiego leczenia może być zła.[26] Petrich i wsp., w wielośrodkowym badaniu retrospektywnym, porównali schematy indukcyjne R-CHOP, R-HyperCVAD/MA, DA-R-EPOCH oraz R-CODOX-M/IVAC w grupie pacjentów z chłoniakiem DH. Spośród 31 pacjentów, u 50% rozpoznano DLBCL a u 48% BCLU-DLBCL/BL. Najczęściej stosowanym schematem był R-CHOP (32%) następnie R-HyperCVAD/MA i DA-R-EPOCH (po 21%) oraz R-CODOX-M/IVAC zastosowany u 14%. Istotnie wyższy odsetek CR osiągnięto stosując DA-R-EPOCH. W analizie OS nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic miedzy R-CHOP a schematami intensywnymi, jednak przeprowadzona analiza wieloczynnikowa wykazała, że intensywne leczenie indukcyjne wiąże się z dłuższym przeżyciem. Warto zauważyć, że najczęściej stosowanym intensywnym schematem u pacjentów po 60 roku życia był DA-R-EPOCH, co wynikało z spodziewanej najmniejszej toksyczności wśród schematów intensywnych.[25]

W 2014 roku Oki i wsp. zaprezentowali wyniki leczenia 129 pacjentów DH, wśród których, u 35 rozpoznano BCLU-DLBCL/BL. Najczęściej stosowanym schematem był R-CHOP (57 przypadków), następnie R-HyperCVAD/MA (34), R-EPOCH (28) i 10 innych (w tym R-CODOX-M/IVAC, R-DHAP, R-ICE, R-bendamustyna). Odsetki uzyskanych CR dla schematów R-CHOP, R-HyperCVAD/MA i R-EPOCH wyniosły odpowiednio 40%, 68% i 68% (p<0,05). Analiza prżezycia wykazała, że przy medianie obserwacji wynoszącej 18 miesięcy, 3 letnie EFS i OS wyniosły odpowiednio 29% i 38% dla leczonych R-EPOCH. W porównaniu do pozostałych schemat ten charakteryzował się istotnie lepszym EFS i OS.[27]

Metaanaliza 11 badań z udziałem 394 pacjentów z DH leczonych R-CHOP lub schematami intensywnymi przeprowadzona przez Howlett i wsp. wykazała istotne wydłużenie PFS u pacjentów leczonych R-EPOCH w porównaniu do R-CHOP. Nie wykazano istotnych różnic OS pomiędzy grupami. [28]defined by concurrent MYC and BCL2 (or, alternatively, BCL6 Natomiast de Jonge i wsp. analizując wyniki leczenia 26 przypadków DLBCL DH za pomocą R-CHOP i DA-R-EPOCH nie wykazali poprawy OS po zastosowaniu schematu infuzyjnego.[29]

Przebieg leczenia 6 pacjentów z NHL o wysokim stopniu złośliwości w naszej obserwacji nie odbiegał od opisów w literaturze. Toksyczność leczenia była umiarkowana, co pozwalało na zachowanie intensywności leczenia. Może to wpływać na odległe wyniki terapii, zgodnie z potwierdzonym faktem, że odstępstwa od należnej dawki lub czasu jej podania zmniejszają odsetek uzyskiwanych odpowiedzi. Względy praktyczne przemawiają za stosowaniem u większości chorych schematów jednodniowych, pozwalających na leczenie w warunkach oddziałów dziennych i niewymagających implantacji cewnika centralnego. W niektórych ośrodkach światowych DA-EPOCH-R i pokrewne schematy są stosowane w trybie ambulatoryjnym, z wykorzystaniem osóbistych pomp infuzyjnych i pojemników z wymieszanymi chemioterapeutykami. Ze względu na zapisy w charakterystyce produktów leczniczych apteka szpitalna może odmówić przygotowania takiej mieszaniny, mimo literatury potwierdzającej stabilność i bezpieczeństwo roztworu[30, 31]. W takiej sytuacji podanie chemioterapii wg schematu DA-R-EPOCH wymaga 5-6 dniowej hospitalizacji. W podtypach NHL, w których leczeniu stosuje się wysoce intensywne schematy oparte na wysokich dawkach metotreksatu i arabinozydu cytozyny, wymagające długotrwałej hospitalizacji i obciążone istotną toksycznością, alternatywa w postaci 5-dniowego schematu infuzyjnego o niskiej toksyczności może pozwolić na redukcję liczby i nasilenia powikłań, a także zmniejszyć obciążenie oddziału stacjonarnego, przy zachowanej skuteczności leczenia.

Dane laboratoryjne i kliniczne sugerują, że poza dawką kumulacyjną antracyklin, także szybkie podanie w iniekcji oraz wysokość jednorazowej dawki mogą być czynnikami ryzyka uszkodzenia mięśnia sercowego[32]. W opublikowanej w 2016 roku w Cochrane Database of Systematic Reviews przez Dalena i wsp[33] metaanalizie poddano badania, w których porównywano schematy z różnymi czasami podaży antracyklin. Wlew antracykliny trwający 6 godzin lub dłużej charakteryzuje się mniejszym ryzykiem wystąpienia niewydolności serca, bez zauważalnego wpływu na skuteczność leczenia przeciwnowotworowego. W naszej grupie miało to szczególne znaczenie u pacjentów starszych (głównie z chłoniakami nieklasyfikowalnymi) oraz pacjenta wcześniej leczonego antracyklinami. Nie zaobserwowaliśmy obniżenia frakcji wyrzutowej lewej komory ani pojawienia się nowej choroby serca u żadnego z chorych.

Wnioski

Na podstawie zebranych doświadczeń stwierdzamy, że DA-EPOCH(R) jest skutecznym, bezpiecznym i łatwym do stosowanie schematem w leczeniu chłoniaków zaliczanych do grupy o wysokim stopniu złośliwości. W przypadku PMBCL, zwiększona intensywność leczenia, pozwala na uniknięcie radioterapii, której toksyczność odległa jest szczególnie ważna w grupie chorych młodszych.

References

  • [1]

    Klimo P Connors JM. MACOP-B chemotherapy for the treatment of diffuse large-cell lymphoma. Ann Intern Med 1985;102:596–602.

    • Crossref
    • Export Citation
  • [2]

    Fisher RI Gaynor ER Dahlberg S Oken MM Grogan TM Mize EM et al. Comparison of a standard regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 1993;328:1002–6. .

    • Crossref
    • Export Citation
  • [3]

    Pfreundschuh M Trümper L Osterborg A Pettengell R Trneny M Imrie K et al. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOPlike chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol 2006;7:379–91. .

    • Crossref
    • Export Citation
  • [4]

    Ertrand Oiffier BC Ric Epage EL Osette Rière JB Aoul Erbrecht RH Ervé Illy HT Eda Ouabdallah RB et al. CHOP PLUS RITUXIMAB VS. CHOP ALONE IN ELDERLY PATIENTS WITH DIFFUSE L ARGE-B-CELL LYMPHOMA CHOP CHEMOTHERAPY PLUS RITUXIMAB COMPARED WITH CHOP ALONE IN ELDERLY PATIENTS WITH DIFFUSE LARGE-B-CELL LYMPHOMA Background The standard treatment for patients. N Engl J Med 2002;346.

  • [5]

    Pfreundschuh M Kuhnt E Trümper L Osterborg A Trneny M Shepherd L et al. CHOP-like chemotherapy with or without rituximab in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: 6-year results of an open-label randomised study of the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol 2011;12:1013–22. .

    • Crossref
    • Export Citation
  • [6]

    Kahl C Leithäuser M Wolff D Steiner B Hartung G Casper J et al. Treatment of peripheral T-cell lymphomas (PTCL) with high-dose chemotherapy and autologous or allogeneic hematopoietic transplantation. Ann Hematol 2002;81:646–50. .

    • Crossref
    • Export Citation
  • [7]

    Köppler H Pflüger KH Eschenbach I Pfab R Birkmann J Zeller W et al. Randomised comparison of CHOEP versus alternating hCHOP/IVEP for high-grade non-Hodgkin’s lymphomas: treatment results and prognostic factor analysis in a multi-centre trial. Ann Oncol 1994;5:49–55.

    • Crossref
    • Export Citation
  • [8]

    Lai GM Chen YN Mickley LA Fojo AT Bates SE. P-glycoprotein expression and schedule dependence of adriamycin cytotoxicity in human colon carcinoma cell lines. Int J Cancer 1991;49:696–703.

    • Crossref
    • Export Citation
  • [9]

    Wilson WH Bryant G Bates S Fojo A Wittes RE Steinberg SM et al. EPOCH chemotherapy: Toxicity and efficacy in relapsed and refractory non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 1993;11:1573–82.

    • Crossref
    • Export Citation
  • [10]

    Sparano JA Wiernik PH Leaf A Dutcher JP. Infusional cyclophosphamide doxorubicin and etoposide in relapsed and resistant non-Hodgkin’s lymphoma: evidence for a schedule-dependent effect favoring infusional administration of chemotherapy. J Clin Oncol 1993;11:1071–9.

    • Crossref
    • Export Citation
  • [11]

    Wilson WH Bates SE Fojo A Bryant G Zhan Z Regis J et al. Controlled trial of dexverapamil a modulator of multidrug resistance in lymphomas refractory to EPOCH chemotherapy. J Clin Oncol 1995;13:1995–2004.

    • Crossref
    • Export Citation
  • [12]

    Ackland SP Ratain MJ Vogelzang NJ Choi KE Ruane M Sinkule JA. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of long-term continuous-infusion doxorubicin. Clin Pharmacol Ther 1989;45:340–7.

    • Crossref
    • Export Citation
  • [13]

    Wilson WH Grossbard ML Pittaluga S Cole D Pearson D Drbohlav N et al. Dose-adjusted EPOCH chemotherapy for untreated large B-cell lymphomas: A pharmacodynamic approach with high efficacy. Blood 2002;99:2685–93. .

    • Crossref
    • Export Citation
  • [14]

    Dunleavy K Pittaluga S Maeda LS Advani R Chen CC Hessler J et al. Dose-Adjusted EPOCH-Rituximab Therapy in Primary Mediastinal B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2013;368:1408–16. .

    • Crossref
    • Export Citation
  • [15]

    Cheson BD Fisher RI Barrington SF Cavalli F Schwartz LH Zucca E et al. Recommendations for initial evaluation staging and response assessment of hodgkin and non-hodgkin lymphoma: The lugano classification. J Clin Oncol 2014;32:3059–67. .

    • Crossref
    • Export Citation
  • [16]

    Han HS Escal??n MP Hsiao B Serafini A Lossos IS. High incidence of false-positive PET scans in patients with aggressive non-Hodgkin’s lymphoma treated with rituximab-containing regimens. Ann Oncol 2009;20:309–18. .

    • Crossref
    • Export Citation
  • [17]

    Nagle SJ Chong EA Chekol S Shah NN Nasta SD Glatstein E et al. The role of FDG-PET imaging as a prognostic marker of outcome in primary mediastinal B-cell lymphoma. Cancer Med 2015;4:7–15. .

    • Crossref
    • Export Citation
  • [18]

    Zinzani P Martelli M Bertini M Gianni A Devizzi L Federico M et al. Induction chemotherapy strategies for primary mediastinal large B-cell lymphoma with sclerosis: a retrospective multinational study on 426 previously untreated patients. Haematologica 2002;87.

  • [19]

    Vardiman JW Thiele J Arber DA Brunning RD Borowitz MJ Porwit A et al. The 2008 revision of the World Health Organiżation (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood 2009;114.

  • [20]

    Aukema SM Siebert R Schuuring E Van Imhoff GW Kluin-Nelemans HC Boerma E-J et al. Double-hit B-cell lymphomas. Blood 2011;117:2319–31. .

    • Crossref
    • Export Citation
  • [21]

    Green TM Young KH Visco C Xu-Monette ZY Orazi A Go RS et al. Immunohistochemical Double-Hit Score Is a Strong Predictor of Outcome in Patients With Diffuse Large B-Cell Lymphoma Treated With Rituximab Plus Cyclophosphamide Doxorubicin Vincristine and Prednisone. J Clin Oncol 2012;30:3460–7. .

    • Crossref
    • Export Citation
  • [22]

    Johnson NA Slack GW Savage KJ Connors JM Ben-Neriah S Rogic S et al. Concurrent Expression of MYC and BCL2 in Diffuse Large B-Cell Lymphoma Treated With Rituximab Plus Cyclophosphamide Doxorubicin Vincristine and Prednisone. J Clin Oncol 2012;30:3452–9. .

    • Crossref
    • Export Citation
  • [23]

    Li S Lin P Fayad LE Lennon PA Miranda RN Yin CC et al. B-cell lymphomas with MYC/8q24 rearrangements and IGH@BCL2/t(14;18) (q32;q21): an aggressive disease with heterogeneous histology germinal center B-cell immunophenotype and poor outcome. Mod Pathol 2012;25:145–56. .

    • Crossref
    • Export Citation
  • [24]

    Petrich AM Gandhi M Jovanvoic B Castillo JJ Rajguru S Yang DT et al. Impact of induction regimen and stem cell transplantation on outcomes in patients with double-hit lymphoma : a large multicenter retrospective analysis. Blood 2014;0:1–9. .

    • Crossref
    • Export Citation
  • [25]

    Mead GM Barrans SL Qian W Walewski J Radford JA Wolf M et al. A prospective clinicopathologic study of dose-modified CODOX-M/ IVAC in patients with sporadic Burkitt lymphoma defined using cytogenetic and immunophenotypic criteria (MRC/NCRI LY10 trial) 2008;112:2248–60. .

    • Crossref
    • Export Citation
  • [26]

    Oki Y Noorani M Lin P Davis RE Neelapu SS Ma L et al. Double hit lymphoma: The MD Anderson Cancer Center clinical experience. Br J Haematol 2014;166:891–901. .

    • Crossref
    • Export Citation
  • [27]

    Howlett C Snedecor SJ Landsburg DJ Svoboda J Chong EA Schuster SJ et al. Front-line dose-escalated immunochemotherapy is associated with a significant progression-free survival advantage in patients with double-hit lymphomas: A systematic review and meta-analysis. Br J Haematol 2015;170:504–14. .

    • Crossref
    • Export Citation
  • [28]

    de Jonge AV Roosma TJA Houtenbos I Vasmel WLE van de Hem K de Boer JP et al. Diffuse large B-cell lymphoma with MYC gene rearrangements. Eur J Cancer 2016;55:140–6. .

    • Crossref
    • Export Citation
  • [29]

    Rosa GM Gigli L Tagliasacchi MI Di Iorio C Carbone F Nencioni A et al. Update on cardiotoxicity of anti-cancer treatments. Eur J Clin Invest 2016;46:264–84. .

    • Crossref
    • Export Citation
  • [30]

    van Dalen EC van der Pal HJ Kremer LC. Different dosage schedules for reducing cardiotoxicity in people with cancer receiving anthracycline chemotherapy. Cochrane Database Syst Rev 2016;2016. .

    • Crossref
    • Export Citation
  • [31]

    Gharwan H Lai C Grant C Dunleavy K Steinberg SM Shovlin M et al. Female fertility following dose-adjusted EPOCH-R chemotherapy in primary mediastinal B-cell lymphomas. Leuk Lymphoma 2016;57:1616–24. .

    • Crossref
    • Export Citation
  • [32]

    Wolfe JL Thoma LA Du C Goldspiel BR Gallelli JF Grimes GJ et al. Compatibility and stability of vincristine sulfate doxorubicin hydrochloride and etoposide in 0.9% sodium chloride injection. Am J Health Syst Pharm 1999;56:985–9.

  • [33]

    Yuan P Grimes GJ Shankman SE Daniels CE Goldspiel BR Potti GK. Compatibility and stability of vincristine sulfate doxorubicin hydrochloride and etoposide phosphate in 0.9% sodium chloride injection. Am J Health Syst Pharm 2001;58:594–8.

If the inline PDF is not rendering correctly, you can download the PDF file here.

  • [1]

    Klimo P Connors JM. MACOP-B chemotherapy for the treatment of diffuse large-cell lymphoma. Ann Intern Med 1985;102:596–602.

    • Crossref
    • Export Citation
  • [2]

    Fisher RI Gaynor ER Dahlberg S Oken MM Grogan TM Mize EM et al. Comparison of a standard regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 1993;328:1002–6. .

    • Crossref
    • Export Citation
  • [3]

    Pfreundschuh M Trümper L Osterborg A Pettengell R Trneny M Imrie K et al. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOPlike chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol 2006;7:379–91. .

    • Crossref
    • Export Citation
  • [4]

    Ertrand Oiffier BC Ric Epage EL Osette Rière JB Aoul Erbrecht RH Ervé Illy HT Eda Ouabdallah RB et al. CHOP PLUS RITUXIMAB VS. CHOP ALONE IN ELDERLY PATIENTS WITH DIFFUSE L ARGE-B-CELL LYMPHOMA CHOP CHEMOTHERAPY PLUS RITUXIMAB COMPARED WITH CHOP ALONE IN ELDERLY PATIENTS WITH DIFFUSE LARGE-B-CELL LYMPHOMA Background The standard treatment for patients. N Engl J Med 2002;346.

  • [5]

    Pfreundschuh M Kuhnt E Trümper L Osterborg A Trneny M Shepherd L et al. CHOP-like chemotherapy with or without rituximab in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: 6-year results of an open-label randomised study of the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol 2011;12:1013–22. .

    • Crossref
    • Export Citation
  • [6]

    Kahl C Leithäuser M Wolff D Steiner B Hartung G Casper J et al. Treatment of peripheral T-cell lymphomas (PTCL) with high-dose chemotherapy and autologous or allogeneic hematopoietic transplantation. Ann Hematol 2002;81:646–50. .

    • Crossref
    • Export Citation
  • [7]

    Köppler H Pflüger KH Eschenbach I Pfab R Birkmann J Zeller W et al. Randomised comparison of CHOEP versus alternating hCHOP/IVEP for high-grade non-Hodgkin’s lymphomas: treatment results and prognostic factor analysis in a multi-centre trial. Ann Oncol 1994;5:49–55.

    • Crossref
    • Export Citation
  • [8]

    Lai GM Chen YN Mickley LA Fojo AT Bates SE. P-glycoprotein expression and schedule dependence of adriamycin cytotoxicity in human colon carcinoma cell lines. Int J Cancer 1991;49:696–703.

    • Crossref
    • Export Citation
  • [9]

    Wilson WH Bryant G Bates S Fojo A Wittes RE Steinberg SM et al. EPOCH chemotherapy: Toxicity and efficacy in relapsed and refractory non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 1993;11:1573–82.

    • Crossref
    • Export Citation
  • [10]

    Sparano JA Wiernik PH Leaf A Dutcher JP. Infusional cyclophosphamide doxorubicin and etoposide in relapsed and resistant non-Hodgkin’s lymphoma: evidence for a schedule-dependent effect favoring infusional administration of chemotherapy. J Clin Oncol 1993;11:1071–9.

    • Crossref
    • Export Citation
  • [11]

    Wilson WH Bates SE Fojo A Bryant G Zhan Z Regis J et al. Controlled trial of dexverapamil a modulator of multidrug resistance in lymphomas refractory to EPOCH chemotherapy. J Clin Oncol 1995;13:1995–2004.

    • Crossref
    • Export Citation
  • [12]

    Ackland SP Ratain MJ Vogelzang NJ Choi KE Ruane M Sinkule JA. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of long-term continuous-infusion doxorubicin. Clin Pharmacol Ther 1989;45:340–7.

    • Crossref
    • Export Citation
  • [13]

    Wilson WH Grossbard ML Pittaluga S Cole D Pearson D Drbohlav N et al. Dose-adjusted EPOCH chemotherapy for untreated large B-cell lymphomas: A pharmacodynamic approach with high efficacy. Blood 2002;99:2685–93. .

    • Crossref
    • Export Citation
  • [14]

    Dunleavy K Pittaluga S Maeda LS Advani R Chen CC Hessler J et al. Dose-Adjusted EPOCH-Rituximab Therapy in Primary Mediastinal B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2013;368:1408–16. .

    • Crossref
    • Export Citation
  • [15]

    Cheson BD Fisher RI Barrington SF Cavalli F Schwartz LH Zucca E et al. Recommendations for initial evaluation staging and response assessment of hodgkin and non-hodgkin lymphoma: The lugano classification. J Clin Oncol 2014;32:3059–67. .

    • Crossref
    • Export Citation
  • [16]

    Han HS Escal??n MP Hsiao B Serafini A Lossos IS. High incidence of false-positive PET scans in patients with aggressive non-Hodgkin’s lymphoma treated with rituximab-containing regimens. Ann Oncol 2009;20:309–18. .

    • Crossref
    • Export Citation
  • [17]

    Nagle SJ Chong EA Chekol S Shah NN Nasta SD Glatstein E et al. The role of FDG-PET imaging as a prognostic marker of outcome in primary mediastinal B-cell lymphoma. Cancer Med 2015;4:7–15. .

    • Crossref
    • Export Citation
  • [18]

    Zinzani P Martelli M Bertini M Gianni A Devizzi L Federico M et al. Induction chemotherapy strategies for primary mediastinal large B-cell lymphoma with sclerosis: a retrospective multinational study on 426 previously untreated patients. Haematologica 2002;87.

  • [19]

    Vardiman JW Thiele J Arber DA Brunning RD Borowitz MJ Porwit A et al. The 2008 revision of the World Health Organiżation (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood 2009;114.

  • [20]

    Aukema SM Siebert R Schuuring E Van Imhoff GW Kluin-Nelemans HC Boerma E-J et al. Double-hit B-cell lymphomas. Blood 2011;117:2319–31. .

    • Crossref
    • Export Citation
  • [21]

    Green TM Young KH Visco C Xu-Monette ZY Orazi A Go RS et al. Immunohistochemical Double-Hit Score Is a Strong Predictor of Outcome in Patients With Diffuse Large B-Cell Lymphoma Treated With Rituximab Plus Cyclophosphamide Doxorubicin Vincristine and Prednisone. J Clin Oncol 2012;30:3460–7. .

    • Crossref
    • Export Citation
  • [22]

    Johnson NA Slack GW Savage KJ Connors JM Ben-Neriah S Rogic S et al. Concurrent Expression of MYC and BCL2 in Diffuse Large B-Cell Lymphoma Treated With Rituximab Plus Cyclophosphamide Doxorubicin Vincristine and Prednisone. J Clin Oncol 2012;30:3452–9. .

    • Crossref
    • Export Citation
  • [23]

    Li S Lin P Fayad LE Lennon PA Miranda RN Yin CC et al. B-cell lymphomas with MYC/8q24 rearrangements and IGH@BCL2/t(14;18) (q32;q21): an aggressive disease with heterogeneous histology germinal center B-cell immunophenotype and poor outcome. Mod Pathol 2012;25:145–56. .

    • Crossref
    • Export Citation
  • [24]

    Petrich AM Gandhi M Jovanvoic B Castillo JJ Rajguru S Yang DT et al. Impact of induction regimen and stem cell transplantation on outcomes in patients with double-hit lymphoma : a large multicenter retrospective analysis. Blood 2014;0:1–9. .

    • Crossref
    • Export Citation
  • [25]

    Mead GM Barrans SL Qian W Walewski J Radford JA Wolf M et al. A prospective clinicopathologic study of dose-modified CODOX-M/ IVAC in patients with sporadic Burkitt lymphoma defined using cytogenetic and immunophenotypic criteria (MRC/NCRI LY10 trial) 2008;112:2248–60. .

    • Crossref
    • Export Citation
  • [26]

    Oki Y Noorani M Lin P Davis RE Neelapu SS Ma L et al. Double hit lymphoma: The MD Anderson Cancer Center clinical experience. Br J Haematol 2014;166:891–901. .

    • Crossref
    • Export Citation
  • [27]

    Howlett C Snedecor SJ Landsburg DJ Svoboda J Chong EA Schuster SJ et al. Front-line dose-escalated immunochemotherapy is associated with a significant progression-free survival advantage in patients with double-hit lymphomas: A systematic review and meta-analysis. Br J Haematol 2015;170:504–14. .

    • Crossref
    • Export Citation
  • [28]

    de Jonge AV Roosma TJA Houtenbos I Vasmel WLE van de Hem K de Boer JP et al. Diffuse large B-cell lymphoma with MYC gene rearrangements. Eur J Cancer 2016;55:140–6. .

    • Crossref
    • Export Citation
  • [29]

    Rosa GM Gigli L Tagliasacchi MI Di Iorio C Carbone F Nencioni A et al. Update on cardiotoxicity of anti-cancer treatments. Eur J Clin Invest 2016;46:264–84. .

    • Crossref
    • Export Citation
  • [30]

    van Dalen EC van der Pal HJ Kremer LC. Different dosage schedules for reducing cardiotoxicity in people with cancer receiving anthracycline chemotherapy. Cochrane Database Syst Rev 2016;2016. .

    • Crossref
    • Export Citation
  • [31]

    Gharwan H Lai C Grant C Dunleavy K Steinberg SM Shovlin M et al. Female fertility following dose-adjusted EPOCH-R chemotherapy in primary mediastinal B-cell lymphomas. Leuk Lymphoma 2016;57:1616–24. .

    • Crossref
    • Export Citation
  • [32]

    Wolfe JL Thoma LA Du C Goldspiel BR Gallelli JF Grimes GJ et al. Compatibility and stability of vincristine sulfate doxorubicin hydrochloride and etoposide in 0.9% sodium chloride injection. Am J Health Syst Pharm 1999;56:985–9.

  • [33]

    Yuan P Grimes GJ Shankman SE Daniels CE Goldspiel BR Potti GK. Compatibility and stability of vincristine sulfate doxorubicin hydrochloride and etoposide phosphate in 0.9% sodium chloride injection. Am J Health Syst Pharm 2001;58:594–8.

Search
Journal information
Impact Factor


CiteScore 2018: 0.17

SCImago Journal Rank (SJR) 2018: 0.112
Source Normalized Impact per Paper (SNIP) 2018: 0.108

Metrics
All Time Past Year Past 30 Days
Abstract Views 0 0 0
Full Text Views 861 650 77
PDF Downloads 265 208 10