Ruksolitynib w leczeniu pierwotnej mielofibrozy w fazie akceleracji i z małopłytkowością – opis przypadku

Open access

Streszczenie

Pierwotna mielofibroza (primary myelofibrosis – PMF) jest Ph-negatywnym nowotworem mieloproliferacyjnym, charakteryzującym się włóknieniem szpiku, cytopeniami oraz objawami ogólnymi, które w istotny sposób wpływają na jakość i długość życia. Stosowanie ruksolitynibu, inhibitora kinaz JAK1 i JAK2 prowadzi do zmniejszenia wymiarów śledziony, a także nasilenia objawów ogólnych, co poprawia jakość życia. Tego typu terapia rekomendowana jest u chorych z objawową mielofibrozą z grupy ryzyka pośredniego 2 i wysokiego. Opublikowano dotąd niewiele doniesień dotyczących zastosowania ruksolitynibu w zaawansowanych fazach PMF: akceleracji i zaostrzenia blastycznego. Ważnym klinicznie problemem jest także prowadzenie chorych ze współistniejącą małopłytkowością.

W pracy przedstawiono chorą na PMF, u której ruksolitynib z dobrym skutkiem stosowany jest od 4 lat w fazie akceleracji, przy współistniejącej małopłytkowości. Rozpoznanie PMF postawiono w 2008 r. W ciągu piewszych 5 lat w leczeniu stosowano hydroksykarbamid, talidomid, prednizon i radioterapię śledziony. W roku 2013 rozpoznano akcelerację choroby, charakteryzującą się obecnością 10% blastów w szpiku, splenomegalią dużego stopnia, małopłytkowością oraz nasileniem objawów ogólnych. Leczenie ruksolitynibem rozpoczęto w grudniu 2013 r. Dawka leku, zależnie od liczby płytek krwi, wahała sie od 5 mg raz dziennie do 20 mg 2 razy dziennie. Terapia ruksolitynibem jest kontynuowana do dzisiaj, tj. ponad 4 lata. Jej efektem jest redukcja wymiarów śledziony, ustąpienie objawów ogólnych, poprawa jakości życia oraz stabilizacja odsetka komórek blastycznych w szpiku. Prezentowany przypadek jest przykładem na skuteczność ruksolitynibu w fazie zaawansowanej PMF dzięki indywidualizacji dawkowania leku.

Streszczenie

Pierwotna mielofibroza (primary myelofibrosis – PMF) jest Ph-negatywnym nowotworem mieloproliferacyjnym, charakteryzującym się włóknieniem szpiku, cytopeniami oraz objawami ogólnymi, które w istotny sposób wpływają na jakość i długość życia. Stosowanie ruksolitynibu, inhibitora kinaz JAK1 i JAK2 prowadzi do zmniejszenia wymiarów śledziony, a także nasilenia objawów ogólnych, co poprawia jakość życia. Tego typu terapia rekomendowana jest u chorych z objawową mielofibrozą z grupy ryzyka pośredniego 2 i wysokiego. Opublikowano dotąd niewiele doniesień dotyczących zastosowania ruksolitynibu w zaawansowanych fazach PMF: akceleracji i zaostrzenia blastycznego. Ważnym klinicznie problemem jest także prowadzenie chorych ze współistniejącą małopłytkowością.

W pracy przedstawiono chorą na PMF, u której ruksolitynib z dobrym skutkiem stosowany jest od 4 lat w fazie akceleracji, przy współistniejącej małopłytkowości. Rozpoznanie PMF postawiono w 2008 r. W ciągu piewszych 5 lat w leczeniu stosowano hydroksykarbamid, talidomid, prednizon i radioterapię śledziony. W roku 2013 rozpoznano akcelerację choroby, charakteryzującą się obecnością 10% blastów w szpiku, splenomegalią dużego stopnia, małopłytkowością oraz nasileniem objawów ogólnych. Leczenie ruksolitynibem rozpoczęto w grudniu 2013 r. Dawka leku, zależnie od liczby płytek krwi, wahała sie od 5 mg raz dziennie do 20 mg 2 razy dziennie. Terapia ruksolitynibem jest kontynuowana do dzisiaj, tj. ponad 4 lata. Jej efektem jest redukcja wymiarów śledziony, ustąpienie objawów ogólnych, poprawa jakości życia oraz stabilizacja odsetka komórek blastycznych w szpiku. Prezentowany przypadek jest przykładem na skuteczność ruksolitynibu w fazie zaawansowanej PMF dzięki indywidualizacji dawkowania leku.

Wstęp

Pierwotna mielofibroza (primary myelofibrosis – PMF) należy, według klasyfikacji WHO do grupy nowotworów mieloproliferacyjnych bez obecności chromosomu Filadelfia i genu BCR-ABL1 (Ph-negative myeloproliferative neoplasms – MPN Ph-) [1, 2]. Główne cechy kliniczne tej choroby to: postępujące włóknienie szpiku, rozwój ognisk metaplazji szpikowej w śledzionie i wątrobie, skutkujący hepatosplenomegalią i pogłębiającą się w miarę trwania choroby cytopenią. W PMF śledziona osiąga największe rozmiary ze wszystkich znanych nowotworów układu krwiotwórczego. Splenomegalia jest przyczyną uczucia pełności i bólów w jamie brzusznej, wzdęć, nadciśnienia wrotnego i cytopenii. Groźnym jej powikłaniem jest zawał śledziony. Poważnym dylematem u chorych ze skrajnie nasiloną splenomegalią jest podjęcie decyzji o splenektomii, która wiąże się z ryzykiem takich powikłań, jak: krwawienia, zakrzepica, zakażenia, nasilenie mieloproliferacji z hiperleukocytozą i nadpłytkowością, a także hepatomegalia. Alternatywnym sposobem postępowania terapeutycznego w przypadku splenomegalii jest radioterapia śledziony, której efekt utrzymuje się jednak dość krótko, a przy tym często dochodzi do rozwoju poważnych cytopenii i powstania zrostów, co może uniemożliwić późniejszą splenektomię ze wskazań życiowych [3]. W zaawansowanej fazie PMF pojawiają się objawy ogólne: osłabienie, poty, gorączka, chudnięcie, infekcje. Do obrazu klinicznego późnej fazy PMF należą także zmiany zakrzepowe i krwawienia. Najbardziej znane systemy prognostyczne u chorych na PMF to IPSS (International Prognostic Score System) i DIPSS (Dynamic IPSS), uwzględniające takie parametry, jak: wiek > 65 lat, występowanie objawów ogólnych, stężenie Hb < 10 g%, WBC > 25 G/l i blasty we krwi > 1% [4]. Bardziej rozbudowanym systemem jest DIPSS Plus, który bierze pod uwagę także PLT < 100 G/l, konieczność transfuzji oraz źle rokujące zmiany w kariotypie.

Istotnym postępem w zrozumieniu patogenezy PMF było ustalenie funkcji kinazy JAK1 i w większym jeszcze stopniu JAK2, której mutacja JAK2V617F jest obecna u ok. połowy chorych. W przypadkach PMF bez tej mutacji mogą występować mutacje MPL515 L/K oraz genu CALR [5]. Udowodnienie znaczenia roli kinaz JAK przełożyło się na wprowadzenie do terapii PMF ich inhibitorów. Jako pierwszy w 2011 r. zarejestrowany został ruksolitynib. Podstawą do rejestracji były wyniki badań klinicznych COMFORT-I i COMFORT-II, w których porównywano leczenie ruksolitynibem do placebo i najlepszej dostępnej terapii. Główne mechanizmy działania tego leku polegają na hamowaniu wydzielania cytokin poprzez szlaki JAK1 i JAK2, a także bezpośrednie ograniczenie mieloproliferacji. Klinicznie przekłada się to przede wszystkim na zmniejszenie śledziony, co odsuwa na dalszy plan takie metody terapeutyczne, jak hydroksykarbamid, splenektomia czy radioterapia. Ruksolitynib dość szybko i skutecznie wpływa także na redukcję objawów ogólnych. Analiza wyników leczenia chorych uczestniczących w obu badaniach wykazała także istotny wpływ ruksolitynibu na całkowite przeżycie [6]. Najnowsze algorytmy leczenia PMF zalecają stosowanie ruksolitynibu przede wszystkim u chorych z grupy ryzyka pośredniego 2 i wysokiego, niekwalifikujących się do transplantacji szpiku (bone marrow transplantation – BMT) lub ewentualnie w celu przygotowania do BMT. Są jednak także doniesienia, które wskazują na istotną korzyść z leczenia ruksolitynibem u chorych z grupy ryzyka pośredniego 1, ale z powiększoną śledzioną i objawami ogólnymi. Prawdziwym wyzwaniem wydaje się być stosowanie ruksolitynibu w przypadku wieloletniej mielofibrozy u chorych po wielu liniach terapii, w fazie akceleracji i z tendencją do małopłytkowości. W pracy omówiono przypadek chorej na pierwotną mielofibrozę, u której ruksolitynib zastosowano w fazie akceleracji, po 5 latach od rozpoznania i po wielu nieskutecznych liniach terapii. Leczenie, należące do najdłużej stosowanych w Polsce (blisko 5 lat) dało pozytywny efekt w postaci znacznego ograniczenia wielkości śledziony, ustąpienia objawów ogólnych oraz istotnej poprawy jakości życia.

Opis przypadku

U chorej, urodzonej w 1956 r., pierwsze symptomy nowotworu mieloproliferacyjnego w postaci nadpłytkowości (PLT od 450 do 650 G/l) pojawiły się w 1998 r. Pacjentka podlegała jedynie obserwacji w Poradni Hematologicznej Kliniki Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku w Lublinie do maja 2008 r., kiedy to rozpoznano pierwotną mielofibrozę. Należy sądzić, że obserwowana wcześniej i niepodlegająca ewolucji skłonność do nadpłytkowości była wyrazem prefibrotycznej fazy PMF. O tym, że od początku mieliśmy do czynienia z PMF, świadczy także późniejszy przebieg choroby. Morfologia krwi przedstawiała się następująco: Hb – 11,9 g%, RBC – 3,87 G/l, WBC – 7,2 G/l, erytroblasty – 2%, PLT – 294,0 G/l. Stężenie LDH wynosiło 893 IU/l. W badaniu USG jamy brzusznej stwierdzono powiększenie śledziony (najdłuższy wymiar 15 cm), przy braku powiększenia wątroby. Obraz histopatologiczny szpiku odpowiadał PMF z uwagi na występowanie atypowych megakariocytów oraz nasilone włóknienie (++). Badanie cytogenetyczne szpiku wykazało obecność del[20] [q11.2], a badanie molekularne krwi mutacji JAK2V617F. Wartość IPSS score wyniosła 1, w związku z tym chorą zakwalifikowano do grupy ryzyka pośredniego 1, co było najważniejszą przyczyną braku kwalifikacji do allogenicznej transplantacji komórek krwiotwórczych od dawcy niespokrewnionego. W związku z progresją choroby w lipcu 2010 r. rozpoczęto leczenie talidomidem, a w czerwcu 2011 r. do talidomidu dołączono hydroksykarbamid. W tym samym miesiącu wystąpiły u chorej powikłania neurologiczne, najprawdopodobniej w związku z leczeniem talidomidem w postaci naczyniowego niedokrwiennego uszkodzenia lewej półkuli mózgu. Z powodu zaburzeń świadomości, dysfazji motorycznej, średniego stopnia niedowładu prawostronnego kończyn górnej i dolnej pacjentka została przyjęta na Oddział Neurologiczny Szpitala Wojewódzkiego w Lublinie. Po 2 tygodniach hospitalizacji objawy neurologiczne ustąpiły i chora kontynuowała leczenie hydroksykarbamidem, bez talidomidu. Z powodu progresji choroby, manifestującej się dalszym powiększeniem śledziony, nasileniem niedokrwistości i małopłytkowości, przy zwiększeniu liczby krwinek białych (Hb – 9,0 g%, PLT – 111,0 G/l, WBC – 52,3 G/l), wzrostem stężenia LDH do 4091 IU/l oraz pojawieniem się objawów ogólnych (chudnięcie, stany podgorączkowe, nadmierne pocenie się, bóle kostne), do hydroksykarbamidu dołączono prednizon. W grudniu 2012 r. wystąpiły silne bóle w jamie brzusznej w rzucie śledziony. Chorą przyjęto do Kliniki Chirurgii SPSK1 w Lublinie. Badanie USG jamy brzusznej wykazało powiększenie wątroby (21,6 cm) oraz śledziony (33 x 9,2 x 18 cm), w której stwierdzono 3 ogniska zawałowe, wynaczynienie do jednego z nich, pęknięcie torebki z pasmem płynu wokół pęknięcia pod torebką. Ze względu na duże ryzyko zgonu odstąpiono od zabiegu chirurgicznego i zastosowano leczenie zachowawcze. Po ustąpieniu ostrych objawów chorobowych przeprowadzono w trybie ratunkowym radioterapię śledziony. Naświetlania zakończono na dawce 12 Gy, z uwagi na głęboką cytopenię (Hb – 7,1 g%, WBC – 0,7 x 10^9/l, PLT – 24,0 x 10^9/l). W kolejnych miesiącach chora wymagała częstych transfuzji masy czerwonokrwinkowej. Śledziona zmniejszyła się na stosunkowo krótko. W grudniu 2013 r. jej najdłuższy wymiar wynosił w USG 26 cm. Powiększeniu śledziony towarzyszyło pogorszenie stanu ogólnego: utrzymywała się gorączka, silne bóle kostne, pojawiła się kacheksja. W morfologii krwi występowała niedokrwistość i małopłytkowość (Hb – 8,7 g%, WBC – 8,2 G/l, PLT – 78,0 G/l), stężenie LDH wynosiło 2107 UI/l. W badaniu histopatologicznym szpiku stwierdzono progresję rozplemu włókien łącznotkankowych (+++) oraz zwiększenie odsetka blastów do 10%, co pozwoliło rozpoznać akcelerację choroby. Wydawało się, że aktywna choroba prowadzi do fatalnego końca, ale pojawiła się możliwość leczenia ruksolitynibem w ramach „charytatywnego programu” firmy Novartis. Pacjentka, jako jedna z pierwszych w Polsce, rozpoczęła w tym samym miesiącu przyjmowanie ruksolitynibu, pierwotnie w dawce 2 x 15 mg. Efekt był szybki i spektakularny. W ciągu 4 tygodni leczenia ustąpiły bóle kostne, nadmierne poty i gorączka. Śledziona zmniejszyła się z 19 do 12 cm poniżej łuku żebrowego. Równocześnie pogłębiła się niedokrwistość (Hb – 7,8 g%) i małopłytkowość (PLT – 45 G/l). Pacjentce przetoczono masę czerwonokrwinkową i zgodnie z wytycznymi z charakterystyki leku, z uwagi na PLT < 50 G/l przerwano leczenie ruksolitynibem. W ciągu 2 tyg. śledziona szybko wróciła do rozmiarów sprzed leczenia, powróciły też bóle kostne i stan podgorączkowy. Liczba płytek krwi zwiększyła się do 97 G/l, co pozwoliło na ponowne włączenie ruksolitynibu, tym razem w mniejszej dawce 2 x 10 mg. W kolejnych miesiącach, mimo tendencji do małopłytkowości starano się nie odstawiać leku, ale tak regulować jego dawkę (od 5 mg 1 x na dobę do 2 x 15 mg), aby utrzymać liczbę PLT powyżej 35 G/l. Dzięki takiej strategii w okresie do lipca 2017 r. utrzymano wielkość śledziony na poziomie 18-19 cm w USG, co odpowiada 12‑13 cm poniżej łuku żebrowego, a więc zmniejszeniu o 50% długości jej wyjściowego powiększenia. W tym czasie chora wymagała transfuzji koncentratu krwinek czerwonych z częstotliwością średnio 1 x 3 miesiące. Ogólny stan pacjentki i komfort życia znacznie się poprawiły. Na stałe ustąpiły bóle kostne, gorączka i nadmierne poty, pacjentka przybrała na wadze. Samopoczucie było na tyle dobre, że chora zdecydowała się na powrót do pracy w celu uzyskania uprawnień do emerytury. W lipcu 2017 r. pacjentka rozpoczęła leczenie ruksolitynibem w ramach programu lekowego NFZ. Przed wdrożeniem programu przeprowadzono kontrolne badania, włącznie z biopsją szpiku, w której wykazano utrzymywanie się 10% blastów, co odpowiada utrzymywaniu się fazy akceleracji. Stabilizacja choroby, podtrzymywana przez stosowanie ruksolitynibu, ostatnio w dawce 2 x 20 mg, utrzymywała się do czasu prezentacji przypadku, tj. do sierpnia 2018 r. Z uwagi na brak dawcy rodzinnego, duże ryzyko związane z procedurą allogenicznej transplantacji szpiku, a przy tym dobre samopoczucie chorej oraz brak jej zgody na AlloBMT, ten rodzaj leczenia nie jest obecnie brany pod uwagę.

Omówienie

PMF uważana jest za najbardziej agresywną chorobę w grupie klasycznych MPN Ph-. Podobnie jak w przypadku przewlekłej białaczki szpikowej, także w PMF występują 3 fazy choroby: przewlekła, akceleracji i blastyczna, równoznaczna z ostrą białaczką [7]. Podstawowym kryterium różnicującym poszczególne fazy jest odsetek blastów w szpiku: w fazie przewlekłej < 10%, w fazie akceleracji 10-19% i w fazie blastycznej ≥ 20%. Rokowanie w zaawansowanych fazach PMF dramatycznie pogarsza się, a wybór terapii był do tej pory ograniczony. Transplantacja allogeniczna szpiku nie zawsze jest możliwa do wykonania z uwagi na zbyt duże ryzyko związane z tym zabiegiem, często zaawansowany wiek chorych oraz brak zgodnego dawcy [8, 9]. Ruksolitynib, jako nowa opcja lecznicza, przeznaczony jest przede wszystkim dla chorych ze znaczną splenomegalią, ale w fazie przewlekłej. Doświadczenie z zastosowaniem tego leku w fazie zaawansowanej nie jest duże. W badaniu klinicznym II fazy u chorych na ostrą białaczkę szpikową, wśród których było 18 pacjentów z białaczką na podłożu PMF z zastosowaniem dużych dawek ruksolitynibu (2 x 50-200 mg/ dobę) uzyskano 3 CR/CRi u tych właśnie pacjentów [10]. Aktualnie toczą się badania kliniczne u chorych w fazie zaawansowanej z zastosowaniem ruksolitynibu w połączeniu z azacytydyną lub decytabiną [11].

Prezentowana chora rozpoczynała leczenie ruksolitynibem w fazie akceleracji, ze zwiększonym odsetkiem blastów do 10%, który w następstwie tej terapii utrzymał się na tym samym poziomie w ciągu 4 lat terapii. Uzyskano przy tym, poza istotnym zmniejszeniem wielkości śledziony znaczną poprawę komfortu życia, która pozwoliła chorej na powrót do pracy.

Stosowanie u chorej ruksolitynibu zwróciło uwagę na jeszcze jeden bardzo ważny aspekt tej terapii, mianowicie prowadzenie leczenia u chorych z tendencją do małopłytkowości. Liczba płytek krwi u przedstawianej pacjentki w chwili rozpoczynania terapii ruksolitynibem wynosiła 78 G/l. Ruksolitynib zastosowano w dawce 2 x 15 mg. Następstwem terapii było zmniejszenie śledziony oraz ustąpienie objawów ogólnych, ale równocześnie liczba płytek zmniejszyła się do 45 G/l. Przy takiej wartości PLT zdecydowano się przerwać leczenie ruksolitynibem, co przy obecnym stanie wiedzy wydaje się błędem, ponieważ u chorej wystąpił „zespół zaostrzenia choroby” w postaci nawrotu objawów ogólnych i powiększenia śledziony [12]. Trzeba jednak powiedzieć, że w roku 2013 Klinika Hematoonkologii dysponowała preparatem tylko w dawce 15 mg, a przy tym opierano się głównie na wynikach badań COMFORT, do których rekrutowano chorych z liczbą płytek krwi > 100 G/l i wiedza na temat prowadzenia chorych z małopłytkowością nie była duża. Kolejne badania kliniczne (JUMP, EXPAND) pozwoliły na opracowanie zaleceń co do redukcji dawek ruksolitynibu w przypadku małopłytkowości o różnym nasileniu [13, 14, 15]. Obecnie wstępna dawka leku zależna jest od wyjściowej liczby płytek krwi (PLT > 200 G/l – 2 x 20 mg, PLT 100 G/l do 200 G/l – 2 x 15 mg, PLT 50 G/l do 100 G/l – 2 x 5 mg), a przy obniżeniu PLT poniżej 50 G/l w trakcie terapii należy dawkę leku wolno redukować i jeśli jest taka konieczność, stopniowo odstawiać. W ośrodkach amerykańskich odstawienie ruksolitynibu następuje przy niższych wartościach PLT. Talpaz i wsp. zalecają utrzymywanie leku w mniejszej dawce, jeśli PLT nie jest niższe niż 35 G/l [16], a charakterystyka leku zaakceptowana przez FDA uznaje 25 G/l za najmniejszą liczbę, przy której można stosować ruksolitynib [13].

Podsumowując, istotną korzyść z leczenia ruksolitynibem może odnieść także chory na mielofibrozę o wieloletnim przebiegu, z cechami akceleracji choroby, bardzo dużą śledzioną i tendencją do małopłytkowości, pod warunkiem umiejętnego dawkowania ruksolitynibu i niepodejmowania zbyt pochopnej decyzji o rezygnacji z terapii.

Conflicts of interest

Konflikt interesu/Conflict of interest: Nie występuje.

Finansowanie/Financial support Nie występuje.

Etyka/Ethics Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.

Piśmiennictwo/References

  • [1]

    Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016;19:2391–405.

  • [2]

    Barbui T, Thiele J, Gisslinger H, et al. The 2016 WHO classification and diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms: document summary and in-depth discussion. Blood Cancer J 2018;8:15. doi: 10.1038/s41408-018-0054-y.

  • [3]

    Tefferi A. How I treat myelofibrosis. Blood 2011;117:3494–3504.

  • [4]

    Cioch M, Jarosz P. Pierwotna mielofibroza – przegląd metod leczniczych. A Haematol Pol 2014;45:143–8.

  • [5]

    Kim SY, Im K, Park SN, et al. CALR, JAK2, and MPL mutation profiles in patients with four different subtypes of myeloproliferative neoplasms: primary myelofibrosis, essential thrombocythemia, polycythemia vera, and myeloproliferative neoplasm, unclassifiable. Am J Clin Pathol 2015;143:635–44.

  • [6]

    Verstovsek S, Gotlib J, Mesa RA, et al. Long-term survival in patients treated with ruxolitinib for myelofibrosis: COMFORT-I and –II pooled analyses. J Hematol Oncol 2017;10:156. doi: 10.1186/s13045-017-0527-7.

  • [7]

    Mascarenhas J. Looking forward: novel therapeutic approaches in chronic and advanced phase of myelofibrosis. Hematology 2015:329–39.

  • [8]

    Rondelli D, Goldberg JD, Isola L, et al. MPD-RC 101 prospective of reduced-intensity allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with myelofibrosis. Blood 2014;124:1183–91.

  • [9]

    Lussana F, Rambaldi A, Finazzi MC, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with polycythemia vera or essential thrombocythemia transformed to myelofibrosis or acute myeloid leukemia: a report from the MPN Subcommittee of the Chronic Malignancies Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Haematologica 2014;99:916–21.

  • [10]

    Kennedy JA, Atenafu EG, Messner HA, et al. Treatment outcomes following leukemic transformation in Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms. Blood 2013;121:2725–33.

  • [11]

    Pemmaraju N, Kantarjian H, Kadia T, et al. A phase I/II study of the Janus kinase (JAK)1 and 2 inhibitor ruxolitinib in patients with relapsed or refractory acute myeloid leykemia. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2015;15:171–6.

  • [12]

    Jakafi® ruxolitinib [prescribing information]. Wilmington: Incyte Corporation; 2014; http://www.jakafi.com/pdf/prescribing-information.pdf Accessed 23 May 2016.

  • [13]

    Saeed I, McLornan D, Harrison CN. Managing side effects of JAK inhibitors for myelofibrosis in clinical practice. Exp Rev Hematol 2017;10:617–25.

  • [14]

    Mesa RA, Komrokji RS, Verstovsek S. Ruxolitinib dose management as a key to long-term treatment success. Int J Hematol 2016;104:420–9.

  • [15]

    Jakavi, charakterystyka produktu. https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2012/20120823123254/anx_123254_pl.pdf

  • [16]

    Talpaz M, Paquette R, Afrin L, et al. Interim analysis of safety and efficacy of ruxolitinib in patients with myelofibrosis and low platelet counts. J Hematol Oncol 2013;6:81. doi: 10.1186/1756-8722-6-81.

[1]

Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016;19:2391–405.

[2]

Barbui T, Thiele J, Gisslinger H, et al. The 2016 WHO classification and diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms: document summary and in-depth discussion. Blood Cancer J 2018;8:15. doi: 10.1038/s41408-018-0054-y.

[3]

Tefferi A. How I treat myelofibrosis. Blood 2011;117:3494–3504.

[4]

Cioch M, Jarosz P. Pierwotna mielofibroza – przegląd metod leczniczych. A Haematol Pol 2014;45:143–8.

[5]

Kim SY, Im K, Park SN, et al. CALR, JAK2, and MPL mutation profiles in patients with four different subtypes of myeloproliferative neoplasms: primary myelofibrosis, essential thrombocythemia, polycythemia vera, and myeloproliferative neoplasm, unclassifiable. Am J Clin Pathol 2015;143:635–44.

[6]

Verstovsek S, Gotlib J, Mesa RA, et al. Long-term survival in patients treated with ruxolitinib for myelofibrosis: COMFORT-I and –II pooled analyses. J Hematol Oncol 2017;10:156. doi: 10.1186/s13045-017-0527-7.

[7]

Mascarenhas J. Looking forward: novel therapeutic approaches in chronic and advanced phase of myelofibrosis. Hematology 2015:329–39.

[8]

Rondelli D, Goldberg JD, Isola L, et al. MPD-RC 101 prospective of reduced-intensity allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with myelofibrosis. Blood 2014;124:1183–91.

[9]

Lussana F, Rambaldi A, Finazzi MC, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with polycythemia vera or essential thrombocythemia transformed to myelofibrosis or acute myeloid leukemia: a report from the MPN Subcommittee of the Chronic Malignancies Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Haematologica 2014;99:916–21.

[10]

Kennedy JA, Atenafu EG, Messner HA, et al. Treatment outcomes following leukemic transformation in Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms. Blood 2013;121:2725–33.

[11]

Pemmaraju N, Kantarjian H, Kadia T, et al. A phase I/II study of the Janus kinase (JAK)1 and 2 inhibitor ruxolitinib in patients with relapsed or refractory acute myeloid leykemia. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2015;15:171–6.

[12]

Jakafi® ruxolitinib [prescribing information]. Wilmington: Incyte Corporation; 2014; http://www.jakafi.com/pdf/prescribing-information.pdf Accessed 23 May 2016.

[13]

Saeed I, McLornan D, Harrison CN. Managing side effects of JAK inhibitors for myelofibrosis in clinical practice. Exp Rev Hematol 2017;10:617–25.

[14]

Mesa RA, Komrokji RS, Verstovsek S. Ruxolitinib dose management as a key to long-term treatment success. Int J Hematol 2016;104:420–9.

[15]

Jakavi, charakterystyka produktu. https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2012/20120823123254/anx_123254_pl.pdf

[16]

Talpaz M, Paquette R, Afrin L, et al. Interim analysis of safety and efficacy of ruxolitinib in patients with myelofibrosis and low platelet counts. J Hematol Oncol 2013;6:81. doi: 10.1186/1756-8722-6-81.

Journal Information

Metrics

All Time Past Year Past 30 Days
Abstract Views 0 0 0
Full Text Views 119 119 34
PDF Downloads 42 42 9